冉志華教授：抗抗體問題-IBD治療的「阿喀琉斯之踵」

近年來，生物製劑已經廣泛應用於炎症性腸病（IBD）的治療。但使用生物製劑的患者，仍有一部分出現失應答的情況。出現抗抗體是生物製劑失應答最常見的原因。

如何預防抗抗體的產生從而減少生物製劑失應答的情況，是臨床關注的話題。 來自上海交通大學附屬仁濟醫院的冉志華教授，在2018亞洲克羅恩病與結腸炎學術會議（AOCC）上，介紹了「抗抗體問題-IBD治療的阿喀琉斯之踵」。

2018年發表在Lancet雜誌上的研究顯示，使用阿達木單抗治療48周後，將近50%的患者無法達到無激素臨床緩解。

該研究結果提示，對於現有的藥物，提高並優化藥物使用效果尤為重要。

免疫原性是生物製劑失應答最常見的原因。英夫利西單抗為人鼠嵌合型單克隆抗體，阿達木單抗為人源化的單克隆單抗。對於這兩種藥物，機體都會產生相應的抗抗體，從而增加藥物的清除率，降低藥物濃度。

一項研究考察了不同生物製劑產生抗抗體的幾率，結果顯示，英夫利西單抗出現抗抗體（ATI）的幾率為0-65.3%，阿達木單抗出現ATI的幾率為0.3%-38%。

影響Anti-TNF清除率的因素包括：注射途徑、性別、體重、白蛋白水準、個體差異和藥物的免疫原性。

減少抗抗體產生的策略

1. 規律使用生物製劑

有研究發現，相對於規律使用IFX，僅在出現疾病活動時使用IFX的患者，出現抗抗體的概率顯著增加。

2. 與免疫抑製劑聯合使用

N Engl J Med雜誌的研究發現，使用IFX聯合硫唑嘌呤治療的患者，血葯濃度更高，抗抗體水準更低。

另一項綜述分析了聯合用藥的相關文章，並將聯合治療的獲益總結如下：

藥物濃度監測(TDM)是IBD病情監測的一部分

2017年Gastroenterology雜誌的研究發現，密切監測疾病情況可以更好的控制疾病進展，改善患者預後。藥物濃度監測是IBD疾病監測一個很重要的部分。

藥物濃度監測分為被動藥物濃度監測和主動藥物濃度監測。

被動藥物濃度監測

有研究顯示，IFX血葯濃度和抗抗體濃度可以預測黏膜癒合。另一項Clin Gastroenterol Hepatol 雜誌的研究發現，使用阿達木單抗治療的CD患者，達到黏膜癒合的平均血葯濃度為6.5μg/ml，而未達到黏膜癒合組的平均血葯濃度則為4.2μg/ml。血葯濃度越高，出現黏膜癒合的比例也越高。

藥物濃度監測還可以預測組織學和內鏡緩解。另外，在合併肛周疾病的患者中，更高的IFX濃度也提示著更高的肛周癒合率。

發表在Gut雜誌的一項研究發現，根據血葯濃度進行劑量調整，可以減少患者的醫療支出。

被動藥物濃度監測的局限性：

治療過程是動態的：

治療階段分為誘導治療和維持治療；

治療目標有臨床緩解和內鏡緩解；

疾病活動階段也不同，例如重度活動與輕度活動性疾病；腸道疾病與肛周疾病；

不同研究中抗抗體的閾值水準不同

預測失應答的抗抗體濃度目前尚不明確。

主動藥物濃度監測

Gastroenterology雜誌發表的一項研究，考察了主動藥物濃度監測的意義。

研究對使用IFX治療的患者監測血葯濃度和抗抗體。如果血葯濃度小於3 ug/ml，就增加用藥劑量。如果血葯濃度在3-7 ug/ml之間，則無需調整。如果血葯濃度大於7 ug/ml，則進行減量。

結果發現，主動監測藥物濃度的患者，臨床緩解率顯著增加，CRP水準顯著降低。

另一項研究考察了主動藥物監測的長期效果。研究發現，主動藥物監測可以降低生物製劑失應答的情況。

主動藥物濃度監測的局限性：

由於需要較高頻率的監測，可能造成不便並且帶來經濟負擔；

可能導致不適當的治療方案改變。對於緩解期患者，如果藥物濃度監測建議改變治療方案，是否需要更改方案尚不明確；

目標濃度定義不明確，可能因患者個人或目標結果而異；

不進行主動藥物監測，沒有什麼直接的損失。

結論

免疫原性是生物製劑失應答最常見的原因。

藥物監測是IBD病情監測的一部分。

使用抗TNF藥物治療的活動性IBD患者，主動進行藥物濃度監測可以指導治療，效果優於根據經驗逐步增加的劑量或轉換療法（證據等級低）。

使用抗TNF藥物治療的緩解期IBD患者，常規主動監測藥物濃度的益處尚不確定（證據等級低）。

有效的血葯濃度和抗抗體水準尚不明確。

作者：冉志華上海交通大學附屬仁濟醫院

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