間充質乾細胞—心血管疾病的剋星

心血管疾病在世界範圍內都是人類致死、致殘的首位病因。在美國，將近有超過1/3的人患有心血管疾病，預計在2030年，心血管疾病的患病率超過40％，隨之而來的間接或者直接醫療費用將超過1兆美元。2014年歐盟國家心血管流行病學調查數據顯示：每年因心血管疾病死亡人數佔總死亡人數的42％，其中因冠心病死亡人數為1,779,347人，佔總死亡人數的20％左右。根據2015年中國心血管病報告，目前心血管病死亡佔城鄉居民總死亡原因的首位，農村為44.6％，城市為42.51％，其中每5例死亡者中就有2例死於心血管病。目前我國生活方式和飲食結構的西方化模式改變，工作及壓力的增加，使人民逐漸步入人口老齡化社會，促使冠心病的發病率持續上升，且其心肌梗塞後引起慢性的心室重構、心力衰竭，導致了冠心病患者住院病率及病死率在迅速增加，情況已不容忽視。AMI及AMI後心力衰竭使得患者生活品質明顯下降，社會經濟負擔加重，已然成為一個主要的公共健康問題，應引起我們的廣泛關注。目前冠心病的治療方法主要有：藥物治療、介入治療和外科手術治療，但上述治療方法僅改善癥狀，延緩心衰的發展，但實質上不能修復死亡或瀕死的心肌，沒有針對左室重構的病因予以治療，無法真正意義上恢復心梗後心肌的收縮功能。

因此，尋找一種可以修復已損傷壞死的心肌組織並可抑製其發生重構的方法，成為我們亟需關注的研究熱點。

乾細胞（Stem cell）是一類具有自我更新、多向分化潛能的細胞，根據其來源的不同可分為胚胎乾細胞、成體乾細胞、iPS乾細胞。胚胎乾細胞因其全能性較早受到關注，但是其致瘤性及倫理問題限制了它的應用。近年來，隨著成體乾細胞研究的不斷深入，發現在人體多個組織中，如胎盤、臍血、骨髓等均存在乾細胞，其能在特定的條件和環境下分化成為多種組織細胞，如成骨細胞、肝細胞、神經細胞、心肌細胞等，可以為器官衰竭病人再造器官、重建骨骼等方式修復機體損傷，為其某些實質細胞丟失性疾病提供了新的希望和機遇。 乾細胞移植替代療法為心肌修復提供了有治療前景的選擇方向，尤其是屬於成體乾細胞的間充質乾細胞（mesenchymal stem cells，MSCs），被認為是當前心肌細胞移植替代療法的首選細胞。

現就MSCs的生物學特性及MSCs治療心血管疾病的研究進展予以綜述。

一、間充質乾細胞

1、間充質乾細胞的定義

乾細胞是一類具有自我更新和多分化潛能的細胞，可分為胚胎乾細胞和成體乾細胞，成體乾細胞又可分為骨骼肌成肌細胞、心肌乾細胞和骨髓乾細胞等。MSCs屬於成體乾細胞中的一種，起源於中胚層和小範圍的腦神經脊，具有來源廣泛、易體外分離擴增、組織修復能力強及向三胚層細胞強分化的多向分化潛能的特性。

2、間充質乾細胞的來源

目前應用於臨床前和臨床研究的 MSCs 主要來源於臍帶血、 骨髓、脂肪等組織。胎盤由母體子宮基蛻膜及胎兒絨毛膜共同組成，其中大部分組織起源於胚外中胚層，含有大量的MSCs，成為近年來研究MSCs 的熱點，胎盤作為孕婦妊娠後的遺棄物，在知情同意的基礎上，與捐獻骨髓或動員採集外周血相比，供者無痛苦，取材方便，且對其研究運用無倫理道德約束，可成為一種理想的心肌損傷移植細胞。有關人胎盤原間充質乾細胞(placenta mesenchymal stem cells，PMSCs)研究的國際會議對PMSCs 的臨床應用潛能也給予了充分的肯定。

3、間充質乾細胞的分化

作為成體乾細胞的一種， MSCs不僅可以分化為骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞等中胚層系細胞，還具有分化為內胚層和神經內胚層細胞系的潛能。移植後的MSCs可分化為3種類型的細胞，分別是組織特異型細胞、功能相關型細胞和調整型細胞，而心肌細胞就屬於組織特異型細胞。1999年，Makino等首次報導MSCs在體外經5-氮雜胞苷成功誘導分化為心肌細胞，該研究顯示，培養出的細胞在透射電鏡下明顯觀察到心肌終端樣結構。在適合的生理刺激下，MSCs 能分化為心肌樣細胞。

二、間充質乾細胞對心腦血管疾病的治療

1、對心力衰竭的治療

心力衰竭的發病機制主要有：腎素-血管緊張素-醛固酮系統的失調、內分泌系統的紊亂及炎症系統功能失調等等。

合理的藥物治療可以緩解心功能的損害， 雖然能使患者的心功能得到一定的恢復，但仍達不到人們的預期。MSCs治療通過干擾炎症的級聯反應和強大的旁分泌作用，理論上能有效改善心力衰竭。

臨床試驗表明，共計入選60例30-80歲之間的嚴重缺血性心衰的病人、心功能分級在Ⅱ~Ⅲ級之間（NYHA分級）、左室射血分值<45％。主要觀察終點：6月後通過心臟核磁或心臟CT評價左室收縮末期容量（left ventricular end-systolic volume , LVESV）。該研究發現在MSC治療組相對於安慰劑對照組，可顯著降低LVESV、改善左心功能，在6分鐘步行實驗及堪薩斯城心肌病調查問卷評分無明顯差異，並且未見明顯不良反應。該研究提示對於嚴重的缺血性心衰的病人，經心肌內注射自體MSCs是安全有效的。

2、對缺血性心肌病的治療

在發展中國家，缺血性心肌病是導致臨床心力衰竭的主要原因。目前的治療方法雖能在一定程度上提高損傷後心功能的恢復，但不能代替已受損的心肌細胞。受目前治療的限制，MSCs移植替代療法成為一個萬眾矚目的熱點。基於嚴格的臨床前研究，MSCs移植最主要的問題是該細胞植入患者體內的有效性和安全性。Strauer等於2001年首次報導了1例男性心肌梗死患者接受自體骨髓單個核細胞經皮下冠狀動脈導管內移植，10周後發現梗死區面積佔左心室面積的比例從24.6％降低至15.7％，射血分數、心臟指數均增加20％～30％，移植後4個月，MSCs有效限制了梗死面積，並改善了心功能。

三、間充質乾細胞的未來展望

現階段研究證明，MSCs移植憑藉其強大的修復和分泌功能，對心肌細胞的修復和心功能的恢復具有極大的促進作用，同時也表明了MSCs移植替代療法的安全性和有效性。