小心！這些肺癌患者接受系統性全身治療的死亡風險更高！| 肺癌資訊

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肺癌一周資訊第14期~

本周提要

回顧分析：系統性全身治療發生早期死亡的危險因素；
薈萃分析：免疫聯合化療坐實晚期肺癌一線治療地位；
突變分析：合併超低水準T790M突變一代TKI療效更佳。

回顧分析：系統性全身治療發生早期死亡的危險因素

目前，對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療思路仍是以系統性全身治療（SACT）為根本。然而，在臨床實踐中，有少部分患者會在接受SACT治療後30天內發生死亡。加拿大的研究者通過回顧性研究發現，男性、晚期、姑息治療、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）與30天死亡風險升高有關。研究發表於《Lung Cancer》雜誌。

研究者回顧性分析了2005年至2014年間接受至少一個療程SACT治療的1044名NSCLC患者，並在Glans-Look肺癌資料庫中提取人口統計學、臨床資料、病理資料、治療和預後數據。計算了SACT後30天的死亡率，通過單變數和多變數回歸分析確定與死亡風險相關的臨床病理因素。

結果顯示，在SACT後30天內發生了233起（22.3％）死亡事件，其中32例在發生死亡14天內更換了新的治療方案（圖1）。

圖1 SACT後30天死亡率分析

與30天死亡風險升高相關的因素包括：男性（OR 1.48 95%CI 1.12-1.95，p=0.005）、診斷時分期為晚期（OR 1.85 95%CI 1.19-2.88，p=0.006）、給予姑息性治療（OR 6.75 95%CI 3.88-11.77，p<0.001）、使用EGFR-TKI（OR 4.5 95%CI 3.27-6.18，p<0.001）。而降低早期死亡風險相關的因素包括：不吸煙者（OR 0.62 95%CI 0.41-0.95，p=0.028）、在2010-2014接受SACT（OR 0.65 95%CI 0.49-0.86，p=0.002）（圖2）。

圖2 與早期死亡相關的危險因素

該研究確定了影響經SACT後NSCLC患者早期死亡風險的幾個預後因素。這些結果提示了SACT能獲益或有風險的人群代表，可對臨床及姑息治療的實踐具有指導意義。

薈萃分析：免疫聯合化療坐實晚期肺癌一線治療地位

隨著各項免疫治療大型III期臨床研究結果的公布，NSCLC患者免疫治療最佳方案的探討爭議不斷。日前，歐洲的研究者進行了一項網狀薈萃分析，旨在綜合分析至少包含一種免疫檢查點抑製劑的治療方案（無論有無聯合化療）在前線治療NSCLC的療效。結果發現，在免疫檢查點抑製劑中加入化療可提高晚期NSCLC患者一線治療的治療療效，於日前發表於《Lung Cancer》雜誌。

研究者通過檢索PubMed和最近主要腫瘤學大會的摘要確定了包含9236例轉移性NSCLC患者的12項III期臨床研究。研究的首要重點是無進展生存期（PFS）的風險比（HR）（圖3）。

圖3 納入研究示意圖

結果發現，在整體人群（不論PD-L1的表達水準、組織學類型和性別）的所有聯合化療的方案中，帕博利珠單抗和Atezulizumab在PFS上分別顯示出前兩位的最優獲益。

同樣在OS方面，在非鱗人群中前四位最佳獲益的方案分別為：帕博利珠單抗+化療、Atezulizumab+貝伐珠單抗+化療、帕博利珠單抗單葯以及Atezulizumab聯合化療。

在PD-L1高表達人群中，Atezulizumab或帕博利珠單抗聯合化療以及帕博利珠單抗單葯都展示出良好的PFS獲益。並且在PD-L1低表達和不表達人群中，也能觀察到免疫檢查點抑製劑聯合化療在PFS上的獲益。

總之，聯合免疫檢查點抑製劑和化療可提高晚期NSCLC患者一線治療的治療療效。特別是在非鱗患者中，化療與帕博利珠單抗或Atezolizumab的組合顯示出比單獨化療或任何其他免疫檢查點抑製劑組合或單藥方案更好的療效。值得注意的是，因為多項臨床研究處於中期評估階段，仍需進一步關注研究的最終數據。

突變分析：合併超低水準T790M突變一代TKI療效更佳

靶向治療顯著的改變了驅動基因陽性NSCLC患者的治療模式，目前對於先前存在的EGFR T790M亞克隆的檢測與該人群使用TKI療效的關係仍不清楚。日前，來自法國的研究者發現，66％的患者在初診時合併超低水準EGFR T790M突變，並且19缺失與T790M共突變的患者能獲得更長的PFS獲益。

該項研究分析了來自使用或不用第一代TKI治療的患者的179個腫瘤樣本。使用超敏感液滴數字PCR（ddPCR）評估超低水準預先存在的EGFR T790M突變，並評估這些突變對第一代TKI療效的臨床意義。

結果顯示，ddPCR線性表現為0.999，分析靈敏度達到約0.001％。超低水準EGFR T790M突變的總發生率為66％（99/150）。在具有EGFR激活突變的82名患者中，在任何治療之前存在EGFR T790M突變與更長的PFS顯著相關（P=0.009）。此外，比起單獨的T790M突變或單獨的激活突變，EGFR19缺失突變合併超低水準EGFR T790M突變是最能從TKI治療中獲益的突變模式（P=0.042，P=0.0071）（圖4）。

圖4 19缺失合併超低水準T790M突變顯示出最佳生存獲益

該項研究認為，在TKI初治患者中檢測到超低水準EGFR T790M突變並非罕見事件。建議在臨床實踐中應使用ddPCR來區分可能對第一代或第三代TKI有反應的患者。

參考文獻

[1]Factors associated with early mortality in non-small cell lung cancer patients following systemic anti-cancer therapy: A 10 year population-based study. Lung Cancer, online 6 June 2019. dol: 10.1016/j.lungcan.2019.06.003

[2]Immune checkpoint inhibitors, alone or in combination with chemotherapy, as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer. A systematic review and network meta-analysis. Lung Cancer, online 30 May 2019. dol: 10.1016/j.lungcan.2019.05.029

[3]Ultra-sensitive EGFRT790M Detection as an Independent Prognostic Marker for Lung Cancer Patients Harboring EGFRdel19 Mutations and Treated with First-generation TKIs. Clin Cancer Res. dol: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2683

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