前沿 | 意外之喜！結核疫苗竟能治療糖尿病，效果可長達8年

▎葯明康德/報導

近日，美國麻省總醫院（MGH）的研究人員發現2劑結核病疫苗卡介苗（BCG）可以將糖尿病患者血糖恢復到接近正常水準，並保持最長達八年時間，同時他們也為這一現象提出了解釋。

1型糖尿病的致病機理是負責產生胰島素的胰臟β細胞遭自身免疫反應破壞，其病因可能包括多種基因和環境因素。患者的身體不能產生足夠的胰島素從而導致血糖水準過高，通常需要終身使用胰島素。1型糖尿病跟2型糖尿病可以由自身抗體檢測區分。在美國約有125萬1型糖尿病患者，其中五分之一是青少年。

MGH對卡介苗的研究是基於卡介苗可以提高人體腫瘤壞死因子（TNF）的表達水準，而TNF可能清除病變的淋巴T細胞，避免後者攻擊分泌胰島素的胰臟β細胞。去年夏天，MGH的研究人員證明卡介苗起效是因為它可以通過激活某些基因來能夠恢復調節性T細胞（Tregs）。Tregs是一種能夠防止胰腺β細胞被破壞的免疫細胞，從而治療1型糖尿病。

在一項小型的，52名仍可分泌微量胰島素的1型糖尿病患者參與的1期臨床試驗中，MGH的研究人員發現間隔四周的2劑卡介苗有助於恢復患者的血糖水準，包括那些已經患病多年的患者。卡介苗組對比安慰劑組的糖化血紅蛋白（HbA1C）水準，為6.65% vs 7.22% (P=0.0002)。實驗結果在近期《NPJ Vaccines》雜誌上發表，文章中研究人員認為原因之一是卡介苗可以改變細胞的代謝過程，消耗更多的葡萄糖。

▲MGH免疫生物學實驗室主任Denise Faustman博士（圖片來源：Faustman Lab）

此項試驗的研究負責人，MGH免疫生物學實驗室主任Denise Faustman博士說：「BCG不只在DNA水準重編了免疫應答，還重啟了高血糖消耗的代謝途徑。」

▲卡介苗引起三羧酸循環（Krebs cycle）下調，葡萄糖分流至磷酸戊糖旁路（Pentose shunt）（圖片來源：參考資料[3]）

Faustman及其團隊觀察到卡介苗給葯將葡萄糖代謝從氧化磷酸化轉變為細胞消耗量更大的有氧糖酵解過程。該假設認為卡介苗會引起下調三羧酸循環，加速有氧糖酵解，同時增加葡萄糖攝取，分流葡萄糖至磷酸戊糖旁路以增強嘌呤的生物合成。研究期間從患者收集的DNA和RNA證明了這一點。氧化磷酸化是細胞將葡萄糖轉化為能量的最常見方式，而有氧糖酵解則消耗更大量的葡萄糖。Faustman博士解釋道：「當轉到有氧糖酵解模式，像白細胞這樣的細胞會消耗10-20倍的糖。」

MGH已經籌集了超過2000萬美元用於其卡介苗糖尿病研究，提供資金的基金會對扶持一種已被證明是安全、廉價、沒有專利保護的治療方案很感興趣。

MGH目前正在進行在150名糖尿病患者中開展的為期5年的卡介苗2期研究。該研究是隨機分組和安慰劑對照的，所有患者都有這種疾病多年，就像1期的情況一樣。

Faustman博士說：「最重要的是，人們一直認為，確診多年後逆轉糖尿病的過程是不可能的。迄今為止，所有針對糖尿病的免疫試驗都限於新確診的患者。沒有人認為你可以在10年或20年後對人進行免疫治療。我們的數據顯示了持續8年的耐用性，無需再接種，在這一點上意義非凡。」

參考資料：

[1] How an old TB vaccine lowers blood sugar in Type 1 diabetes

[2] TB Vaccine for T1D Study Stirs Controversy

[3] Long-term reduction in hyperglycemia in advanced type 1 diabetes: the value of induced aerobic glycolysis with BCG vaccinations

[4] Clinical Trial Probes if TB Vaccine Can Reverse Type 1 Diabetes