僅用3步反應實現天然產物苦味鹼母核的合成

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導讀

近日，加州大學伯克利分校Thomas J. Maimone教授課題組在Chemical Science報導了由Cu(I)絡合物催化的環氧酮與格氏試劑的雙重偶聯，利用該反應只需三步即可形成五個C-C鍵實現苦味鹼母核骨架的構建（Doi:10.1039/C8SC03835J）。

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快速構建複雜天然產物分子一直是有機合成的主要推動力，特別是對於高度複雜天然產物的合成簡化。苦味鹼類天然產物，由三萜衍生而來，其結構特徵在於通常含有一個D-環內酯的四環體系（1-4, Figure 1A）。此外，許多苦味鹼類天然產物具有顯著的生物學特徵-特別是有效的抗癌活性。因此，該類天然產物分子一直是有機合成化學家的合成目標。

由於先前已經確定了一種手性源單萜的雙重乙烯基化轉化途徑，加州大學伯克利分校Thomas J. Maimone教授課題組設想通過兩個連續的成環反應將中間體推進到苦味鹼環體系（6）（Figure 1B）。受Wender課題組關於環氧烯醇醚、烯醇磷酸酯和SN2'反應中烯醇化物的各種有機金屬試劑的報導以及McMurry課題組關於乙烯基三氟甲磺酸酯與銅酸鹽交叉偶聯工作的啟發，作者設想開發一種Cu(I)催化的轉化過程，可以將香芹酮環氧化物7通過乙烯基三氟甲磺酸酯8和簡單的格氏試劑直接得到官能化的環己烯醇9（Figure 1C）。近日，Maimone課題組在Chemical Science報導了由Cu(I)絡合物催化的環氧酮與格氏試劑的雙重偶聯，利用該反應只需三步即可形成五個C-C鍵實現苦味鹼母核骨架的構建。

（圖片來源：Chemical Science）

首先，作者用環氧酮10與甲基格氏試劑偶聯製備雙重偶聯產物12作為模型反應進行了研究（Table 1）。其中，乙烯基三氟甲磺酸酯中間體11無需分離；隨後，作者發現雖然非對映選擇性水準不同，但多種Cu(I)鹽均能夠催化這種轉化。大多數Cu催化劑能夠實現烯丙基取代的預期反式立體化學；然而，當Cu中心與龐大的NHC配體連接時，卻得到順式立體化學。在所有銅源中，[Cu(MeCN)4][PF6]效果最好，被用於進一步研究。

極性添加劑可能會影響非對映選擇性，特別是發現HMPA幾乎將烯丙基全部變為反式異構體。改變催化劑負載量對非對映選擇性沒有明顯影響，但當負載量低於15 mol％時，則對產率產生不良影響。

（圖片來源：Chemical Science）

該方法還可以耐受不同的環氧化物底物（Figure 2C）。用較大的苯基取代2-甲基或在3-位引入甲基不會影響相應的產物生成（24，25）。然而，該化合物的叔烯丙醇片段對酸高度敏感，易發生脫水反應。香芹酮環氧化物的兩種非對映異構體也可以乾淨得到相應的產物（26,27）。另外，該反應可以克服cis-香芹酮環氧化物的固有太空取向得到anti-27。

最後，作者將該方法進行了擴展，通過“一鍋法”與兩個不同的親核試劑進行偶聯（Figure 2D）。首先，作者發現在低溫（-78℃）下，可以進行選擇性交叉偶聯得到產物。當用不同的親核試劑處理該中間體，僅在加熱至℃時才進行烯丙基取代。此外，親核試劑本身（芳基、乙烯基、烷基等）不會改變這種轉化的選擇性;而控制因素是親核試劑的加入順序和反應溫度。因此，通過改變親核試劑的加料順序，可以直接得到區域異構產物31和32，通過單晶X射線衍射分析證實了32的連接和選擇性。

（圖片來源：Chemical Science）

接下來，作者將注意力轉向於苦味鹼環體系的構建（Scheme 1）。首先，作者將香芹酮環氧化物與基於二烯烴的Grignard試劑偶聯得到單一異構體33，通過X射線晶體學分析確定其立體化學為反式。作者認為苦味鹼的C-環和D-環可以由乙烯基二氧六環片段與連接在烯丙醇33上的親二烯醇片段通過分子內Diels-Alder反應構建。由於烯丙醇在熱和酸性條件下不穩定，起初的嘗試均失敗。最後，在鹼性（DIPEA）條件下，用甲基氯代烷基醚將遊離醇烷基化產生一對非對映異構縮醛（d.r.1:1），然後加熱進行Diels-Alder反應。實驗發現，縮醛立體化學對環加成反應的內/外式選擇性具有很強的控制作用，即一種縮醛異構體隻產生內式產物（34），而另一種產生exo-35優於endo-36（3:1exo:endo），分離得到兩種主要的非對映異構體endo-34和exo-35，其中通過單晶X射線衍射分析證實35為外式產物。

對於苦味鹼母核的合成，作者設想通過級聯二烯烴氧化/重排/環化構建A環。Hanna及其同事之前報導，取代的二烯烴的環氧化和重排成醛很容易進行。作者在實驗中發現，通過用DMDO處理，然後加入Lewis酸可以得到乾淨的環氧化物中間體（Scheme 1）；並且，三甲基鋁是兩種轉化的最佳Lewis酸，可以56％的總產率得到仲醇37和38。隨後，以相當的效率得到兩種烯產物，並且在新形成的醇立體中心為單一異構體。38的立體化學通過單晶X射線晶體學分析進一步證實。至此，僅通過三步就完成了苦味鹼母核結構的構建，其中構建了五個C-C鍵和七個手性中心。

（圖片來源：Chemical Science）

小結：Thomas J. Maimone教授課題組開發了一種新型的銅催化雙重官能化反應，將易得的環氧酮轉化為高度取代的非對映異構純的烯丙基醇，並將其用於快速構建（僅三步）苦味鹼母核結構中。該轉化具有廣泛的底物範圍，包括各類親核試劑和環氧化物。作者開發的方法有助於快速獲取高價值的中間體和其他複雜的天然產物結構以及合成多種苦味鹼類天然產物。

撰稿人：爽爽的朝陽

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