Cancer Cell：著名抑癌基因p53居然能促進腫瘤生長？！

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新研究發現這位「基因組守護者」貌似是個兩面派，能抑癌也能促癌。

文丨玉醬

來源丨醫學界腫瘤頻道

p53是何方神聖？

基因/蛋白界的網紅！

p53基因是一個廣為人知的抑癌基因，有「基因組守護者」的美譽。因其所編碼的蛋白質電泳時條帶出現在Marker所示53KDa處，故獲名p53。野生型p53基因（WTp53）可使癌細胞凋亡而預防癌變，還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能；突變型p53則會提高患癌風險。

大多數情況下，p53突變在個體細胞或組織中自發出現；所有惡性腫瘤的50%以上會出現p53突變。但也有一些人出生時細胞裡就自帶突變的p53，這樣的人天生更容易罹患癌症。很多癌症中，p53基因突變與患者的不良預後相關。

在促進細胞周期停滯（這也是p53最著名的功能之一）、細胞衰老與凋亡等多種生理過程中，p53都起到了複雜的作用。p53可以通過調節DNA損傷反應機制來維持多能乾細胞的基因穩定性。當DNA損傷發生後，DNA 損傷反應激酶會激活p53，導致細胞周期停滯、細胞衰老或凋亡。這些步驟最終可以減少基因突變傳播到子代細胞的風險，限制基因突變帶來的有害後果。同時，p53會激活編碼DNA修復機制組成部分的基因，從而刺激DNA修復。

p53還會通過殺死可能出現異常有絲分裂的細胞來減少染色體不穩定性的產生。作為一種轉錄因子、一種調控轉錄的序列特異性DNA結合蛋白，p53可直接激活一系列基因的轉錄過程，也可以直接抑製部分基因的表達……綜合其各種作用，p53確實對整個基因組都起到了保護作用，無愧於「基因組守護者」的稱號。

p53龐大的信號網路，給大佬跪了…

正因如此，本領高強的p53在生物學與醫學領域就是網紅「大腕」一般的存在。界妹上PubMed隨便一搜，與p53有關的文章接近20萬篇，僅最近一年就有1.5萬餘篇。毫無疑問，p53是領域內熱度最高的基因和蛋白。國際上甚至每兩年就舉辦一次p53國際研討會（International p53 Workshop），來自全球各國的數百名科學家歡聚一堂，就為探討這一個基因和蛋白。這待遇，真不是誰都能有的……

不同的聲音出現：

p53，抑癌還是促癌？

最近，大名鼎鼎、功勛卓著的p53卻受到了質疑和挑戰。Cancer Cell雜誌上的一項研究認為：「抗癌鬥士」p53可能是個亦正亦邪的存在——其編碼的p53蛋白在某些情況下可能會促進腫瘤生長，而非抑製腫瘤。

中國中山大學、南方醫科大學及美國聖地亞哥加州大學的研究者共同發現的這一事實解釋了一個已知悖論：儘管在超過50%的人類癌症中都發現了p53基因突變，在某些特定癌症（如肝癌）中，卻很少見到這一突變。

研究發表在Cancer Cell雜誌

團隊對肝癌進行了4年的研究工作，確認WTp53可通過增強癌細胞代謝而促進腫瘤生長。這當中的關鍵是一種名叫PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis，意為p53細胞凋亡調節因子）的蛋白質，它可以在線粒體裡發揮作用，而線粒體是細胞的能量中心。一定水準的PUMA蛋白會干擾線粒體的正常功能，導致從氧化磷酸化（能量生成的過程）到糖酵解（另一能量代謝通路，可促進癌細胞代謝）的轉變。

PUMA蛋白在癌細胞代謝中起到重要作用

糖酵解是癌細胞代謝的特徵，也是腫瘤發生的必需過程。一般認為，WTp53通過調節代謝酶的表達或活性，在促進磷酸化和抑製糖酵解方面起到多種作用。與之不同的是，這項研究發現WTp53在促進癌症代謝轉換中的主導作用，是通過誘導PUMA介導的線粒體內丙酮酸攝取的破壞，而將氧化磷酸化轉化為糖酵解實現的。

研究得出結論：WTp53-PUMA 信號通路驅動著癌細胞的代謝轉換；WTp53在肝癌等癌症中，是維持癌細胞的生長和糖酵解過程所必需的；肝癌細胞中，高水準的PUMA與線粒體內丙酮酸攝取減少和糖酵解增加成正相關；PUMA水準高的肝癌患者預後可能較差。

看來，p53其實是個兩面派，特別是對肝癌患者十分不友好啊……

p53究竟是敵是友？

尚需更多研究證實

研究團隊中的Xu教授稱：「人們廣泛認為p53基因有抑癌作用，但我們的研究卻得出了相反的結論。在某些癌症中，p53有促進腫瘤生長的作用。」Xu表示，p53確實可以通過減少生成基因毒素的氧化磷酸化過程來阻止腫瘤的生成，但腫瘤一旦形成，p53就會促進其進展。從小鼠模型和患者中獲取的癌細胞樣本顯示，這其實是同一作用在不同環境下起到的完全相反的兩種效果。

Xu教授還提醒，該研究結果對腫瘤的藥物治療也有警示作用：旨在增強p53功能的藥物療法可能會對癌症患者起到不利的反作用。

也許，我們目前所了解的只是p53全部功能中的冰山一角。本次研究雖然為p53的光輝形象「抹了黑」，但瑕不掩瑜，依然不能抹殺其忠心耿耿保護人類基因組的豐功偉績。它究竟是敵是友，我們該怎樣利用它防治病或防止它搞破壞，還需要更多科學家的不斷探索來證實……

參考資料

1. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190131113849.htm

2. Jinchul Kim, Lili Yu, Wancheng Chenet al. Wild-Type p53 Promotes Cancer Metabolic Switch by Inducing PUMA-Dependent Suppression of Oxidative Phosphorylation. Cancer Cell, Jan. 31, 2019; DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.012

3. Edward Kastenhuber and Scott Lowe, Putting p53 in context. Cell. 2017 Sep 7; 170(6): 1062–1078. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.028

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