中國研究：強化胰島素治療後，如何獲得血糖「長期緩解」

關於強化胰島素治療後血糖緩解的研究，中國無疑作了重要貢獻，尤其是翁建平教授2008年發表在Lancet上的關於糖尿病短期強化的一項多中心隨機平行對照研究【Lancet. 2008;371(9626):1753-60】。

2013年發表在Lancet雜誌上的一篇系統綜述和Meta分析【Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):28-34】，根據篩選標準，最後總共就納入了7篇文獻，而且全部是中國研究，從這些研究結果來看，雖然大部分患者在起初獲得血糖緩解，但隨著時間延長，在2年內，部分患者血糖仍出現了不同程度的升高。

毫無疑問，β細胞功能改善對2型糖尿病患者血糖緩解起著決定作用，但是尚不清楚是否存在其他預測因子。

今天分享的這項中國研究，其目的是明確短期強化胰島素治療後2年血糖緩解的預測因子。雖然基於群體的一些預測性研究，對於個體其實沒有什麼太大指導意義，尤其是對於糖尿病，一種本身異質性特別高的疾病，而且患者的行為以及生活方式對血糖的影響特別大，尤其是想基於1-2項臨床指標，判斷患者的獲益或臨床預後，就有點太草率了。

但是該項研究的主要是想告訴我們，除了β細胞功能對於糖尿病的長期緩解起著決定性作用之外，胰島素抵抗也在其中發揮著重要作用，強調在強化治療後，要積極改善胰島素抵抗，如給予二甲雙胍或GLP-1類藥物。

之前的一篇文章《糖尿病預防：竟然可以這麼乾》中引用的Defronzo教授的一項研究亦支持這一點【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(10):781-789】，通過給予高危人群積極改善胰島素抵抗，糖尿病的進展明顯降低，尤其是給予三聯治療後（二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1），32個月後糖尿病發生人數竟然為0，而且有77%的患者血糖恢復正常。

該研究通過對接受了為期2周的胰島素（CSII）強化治療的124名新診斷2型糖尿病患者（未接受過藥物治療）進行為期2年的隨訪，並使用正糖 - 高胰島素鉗夾和靜脈葡萄糖耐量試驗評估CSII前後的胰島素敏感性（葡萄糖輸注速率，GIR）和急性胰島素分泌（AIR）。

圖1：研究人員基線情況

CSII 2周後第一相胰島素分泌恢復，GIR顯著改善（P <0.0001）。

隨訪12個月和24個月後，血糖緩解率分別為47.6％和30.7％。

1. Cox分析顯示高血糖複發風險增加因素：

較高空腹血糖水準（CSII後）：HR 1.38【95％CI 1.15-1.66，P = 0.0005】
較大糖尿病診斷年齡：HR 1.34【95％CI 1.05-1.72 ，P = 0.02】

2. Cox分析顯示高血糖複發風險降低因素：

CSII 2周後AIR增加1-SD：HR 0.75 【95％CI 0.57-0.99，P = 0.04】
CSII 2周後GIR的增加1-SD：HR 0.67,95％CI 0.48-0.93，P = 0.016】
基線GIR水準增加1-SD：HR 0.71 【95％CI 0.51-0.99，P = 0.047】

糖尿病診斷年齡相對年輕，基線胰島素敏感性相對更高，強化治療後血糖水準相對更低的患者2年後血糖緩解率更高。這種長期緩解歸因於短期強化胰島素治療後胰島素敏感性的改善和β細胞功能的增強。

討論

儘管短期強化治療後糖尿病緩解的研究結果很鼓舞人心，但是很少有研究評估了二年後的情況，而且2013年發表的一篇Meta分析（最終納入了7篇中國研究圖2）分析了短期強化治療後的血糖緩解率，結果顯示：治療後3個月至24個月緩解率從66.2%降至42.1%（圖3）【Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(1):28-34】，提示β細胞功能的改善不可持續。

圖2. 中國的七項研究

圖3. 強化治療後緩解率

其中一個可能的解釋是因為：β細胞功能沒有完全的恢復，即使對於完全緩解的患者。既往研究支持這一點：較低的基線空腹血糖是血糖緩解的預測因子，因為空腹血糖偏低，意味著更多殘留的β細胞功能。

然而本研究中：強化治療後的空腹血糖是2年後血糖緩解的預測因子，而非基線空腹血糖。這個結果表明：強化後治療的血糖水準在預測血糖緩解中發揮著重要的作用，而非基線血糖水準，該研究結果與李延兵教授2013年研究結果一致【Endocr J. 2013;60(6):725-32】。

既往研究明確了β細胞功能是血糖長期緩解的決定因素，但是關於胰島素敏感性在其中的作用並不明確。而且研究中通常使用HOMA-IR作為替代指標來評估胰島素敏感性，由於在糖尿病患者中存在不同程度的胰島素原/免疫活性胰島素升高（PI/IRI proinsulin/immunoreactive insulin），因此導致胰島素敏感性評估並不準確。

本研究通過使用正糖 - 高胰島素鉗夾和靜脈葡萄糖耐量試驗評估CSII前後的胰島素分泌和胰島素敏感性，結果顯示：一相胰島素分泌和葡萄糖輸注速率均顯著增加，提示強化治療後，胰島素敏感性和胰島素分泌能力均增強，而且進一步Cox回歸分析顯示：基線胰島素敏感性，強化治療2周後的胰島素分泌和胰島素敏感性均是24個月後高血糖複發的獨立危險因素。基線胰島素抵抗較重和治療胰島素敏感性改善較少的患者會影響患者的血糖長期緩解。

因此，儘管β細胞功能是血糖長期緩解的決定因素，我們不應該忽視「胰島素敏感性」在對於血糖長期緩解的預測方面的重要性，因為胰島素抵抗是β細胞功能衰退的始動因素。以上結果提示我們應該在血糖緩解後採取措施，去改善胰島素敏感性，如使用二甲雙胍或GLP-1受體激動劑。

另外該研究顯示：糖尿病診斷年齡亦是血糖緩解的強預測因子。年齡每增加10歲，高血糖複發的風險增加30%。既往研究支持這一點：年齡是β細胞功能衰退的另一個重要始動因素。

因為基線 BMI可能是β細胞數量的一個標誌，既往研究結果顯示：相對高的基線BMI意味著更高的緩解率。在本研究中，2周後的強化治療後，超重/肥胖人群的β細胞功能改善亦更明顯，然而更高的基線的BMI在3個月時的緩解率更高有關，而在24個月時並無差別。

參考文獻：

Predictors of long-term glycemic remission after 2-week intensive insulin treatment in newly diagnosed type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 9.

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