述評│甲狀腺疾病診治現代進展

中國實用內科雜誌

實至名歸 用者為尚

作者：中國醫科大學附屬第一醫院

內分泌研究所 滕衛平

滕衛平，教授、博士生導師，中國醫科大學內分泌研究所所長。曾任中華醫學會內分泌學分會（CSE）第九屆主任委員，全國甲狀腺學組組長。現任CSE第十一屆榮譽主任委員，亞太地區甲狀腺學會現任副主席。研究方向甲狀腺疾病，在國內外核心雜誌發表甲狀腺疾病流行病學、碘過量與甲狀腺疾病、Graves病的遺傳易感基因、自身免疫甲狀腺疾病、妊娠與甲狀腺疾病等方面學術論文300餘篇，其代表性論著發表在國際著名的《新英格蘭醫學雜誌》。2007年和2018年榮獲國家科技進步二等獎兩項。

甲狀腺疾病是最常見的內分泌疾病之一，佔人群的20%~50%。可以分類為甲狀腺功能異常（臨床甲狀腺功能亢進症、亞臨床甲狀腺功能亢進症、臨床甲狀腺功能減退症、亞臨床甲狀腺功能減退症）、甲狀腺腫瘤（甲狀腺結節、甲狀腺癌）和甲狀腺炎症（自身免疫甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎）等。其中亞臨床甲狀腺疾病發病隱襲，缺乏特異的臨床癥狀，是近年來甲狀腺學界關注的熱點。

1碘缺乏是當前主要的危險

碘是甲狀腺激素合成的主要成分，也是甲狀腺細胞生存和實現功能的微環境。普遍認為碘缺乏和碘過量都可以引起甲狀腺疾病。上世紀在國際防治碘缺乏病權威組織[世界衛生組織（WHO）、全球碘營養聯盟（IGN）和聯合國兒童基金會（UNICEF）]倡導下，啟動了全球範圍的消除碘缺乏病的項目。主要的防治方式是全民食鹽加碘（universal saltiodization，USI）。截止2016年，國際上有120個國家實行強製性食鹽加碘。已經有110個國家達到碘充足；11個國家碘過量，還有19個國家碘缺乏[1]。我國從1996年開始立法實行USI，經歷了6年的碘過量、10年的碘超足量和6年的碘足量。本課題組研究結果提示，現在學齡兒童的尿碘中位數是199.7μg/L，甲狀腺腫患病率3.5%。WHO認定中國是碘充足國家。二十年來，儘管USI有效地防治了我國的碘缺乏病，但是對於USI帶來的副反應始終給予高度關注。國家衛生行政部門於2002年和2011年兩次下調食鹽加碘的濃度，及時糾正碘過量的傾向，避免了碘過量的副反應。剛剛完成的全國31省市、自治區碘營養和甲狀腺疾病的患病率（TIDE項目）調查顯示：絕大多數甲狀腺疾病的患病率沒有增加，保持在我國補碘前的水準。我國的USI是有效而且安全的。

長期強製性補碘的結果對甲狀腺疾病的影響在各國的差異很大。普遍認為它的主要副反應是甲狀腺自身免疫增加[2]。但是我國TIDE項目沒有發現甲狀腺抗體患病率的增加。反而碘超足量[尿碘中位數（MUI）200~299μg/L]是甲狀腺抗體的保護因素。其原因可能與啟動USI前的我國碘充足基礎狀態有關（MUI 165μg/L）。我國1979年開始在碘缺乏地區實行食鹽碘化（不是所有地區），至1996年啟動USI已經16年。我們認為補碘後的抗體增加是一過性的現象。隨著甲狀腺和免疫系統的適應機制作用，抗體的陽性率可以回到補碘前的水準。TIDE項目報告的甲狀腺球蛋白抗體（TPOAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TgAb）的陽性率分別是10.19%和9.70%。但是TIDE項目發現碘缺乏（MUI<100μg/L）幾乎與所有的甲狀腺疾病的患病率顯著相關。所以我們認為食鹽加碘的國策應當繼續堅持。而且目前食鹽加碘的濃度是安全的。因為目前的適宜的碘營養是基於二十年的全民食鹽加碘後獲得的。一旦停止食鹽加碘，碘缺乏病就會死灰復燃。

2高促甲狀腺激素（TSH）參考值的困惑

血清TSH是反映甲狀腺功能最敏感的指標。隨著測定技術的不斷改進，它已經成為亞臨床甲狀腺功能異常的第一線篩查指標。促甲狀腺激素（TSH）與遊離甲狀腺素（FT4）顯著相關。當FT4出現兩倍的變化時，TSH已經出現100倍的變化。例如，FT4從1.0 ng/dL減少至0.5 ng/dL，TSH從0.5 mU/L升高至50 mU/L[3]。TSH水準受到年齡、性別、遺傳、地域、晝夜周期、測定方法等多種因素的影響，所以需要建立特異人群的參考值。美國國家臨床化學學會（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）制定的計算TSH參考值的方法已經被學術界公認。參考值人群的條件是：（1）樣本量120例；（2）無甲狀腺疾病個人史和家族史；（3）甲狀腺抗體陰性；（4）無甲狀腺腫和甲狀腺結節；（5）未服用藥物（雌激素除外）[4]。

TIDE項目發現我國人群的血清TSH參考值顯著升高：0.73~7.04 mU/L，中位數2.28 mU/L。這個參考值顯著高於國際上普遍的參考值0.4~4.0 mU/L[5-6]。中國香港具有華裔的遺傳背景，他們的TSH參考值是0.68~3.70 mU/L[7]，美國具有與我國類似的碘攝入量，國家營養調查（NHANES-Ⅲ）獲得的TSH參考值是0.4~4.0 mU/L[8]。本課題組1999年（實行USI後3年）獲得的TSH參考值是0.3~4.8 mU/L（中位數1.44 mU/L）[9]，但是2010年（實行USI後14年），本課題組獲得的TSH參考值增高至0.77~6.78 mU/L（中位數2.31 mU/L）。最近韓國的國家營養調查報告TSH參考值0.62~6.84 mU/L。這個參考值與我們的近似，解釋的理由是我們兩國都是高碘攝入量國家[10]。增高的TSH參考值帶來亞臨床甲減的患病率顯著升高，TIDE項目獲得的亞臨床甲減的患病率高達12.93%。碘攝入量增加與非自身免疫的亞臨床甲減顯著相關，但是與自身免疫性亞臨床甲減的患病率無關。所以我們推測我國人群的高TSH血症可能源自長期的食鹽加碘。本課題組的動物實驗驗證了我們的假說。長期高碘飼養的大鼠的下丘腦-垂體的Ⅱ型脫碘酶的活性受到抑製，導致甲狀腺素（T4）向三碘甲狀腺原氨酸（T3）轉換減少。T3抑製TSH的作用減弱，使得TSH產生增加[11]。最近我們又證實長期高碘飼養使得Ⅱ型脫碘酶的泛素化增加，導致其活性減低[12]。這樣高的TSH參考值可否作為我國人群的參考標準呢？我們現在還無法回答這個問題。

3甲狀腺結節的真實增加

甲狀腺結節是最常見的甲狀腺疾病。觸診的患病率4%~7%。這些甲狀腺結節的8%~16%是甲狀腺癌。超音波甲狀腺結節的檢出率與它的解析度相關，可以高達19%~67%[13]。Durante等[14]對992例甲狀腺良性結節的5年隨訪研究證實：15%的結節直徑增加，平均增長4.9 mm，19%的結節縮小，甲狀腺癌僅5例確診，佔0.3%。這個結果說明良性甲狀腺結節發展為甲狀腺癌的機率是甚低的。

美國甲狀腺學會（ATA）2015年指南推薦的甲狀腺結節施行細針穿刺（FNAC）的適應證為以下各項之一：（1）結節直徑>1.0 cm，超音波影像高度懷疑惡性；（2）結節直徑>1.5 cm，超音波影像低度懷疑惡性；（3）結節直徑>2.0 cm，超音波影像極低度懷疑惡性。多個結節>1.0 cm是甲狀腺癌的獨立危險因素。頸部淋巴結有懷疑惡性影像應當做FNAC[15]。根據Bethesda細胞學診斷標準判斷結節的良惡性。抽吸物的遺傳分子標誌有助於診斷。乳頭狀甲狀腺癌表現為BRAF突變，濾泡性甲狀腺癌表現RAS、PIK3A突變和PAX8-PPARγ易位。如果BRAF陽性，甲狀腺癌的診斷率接近100%。如果細胞學檢查未能診斷，1~2個月後應當重做FNAC。良性的細胞學結果不需要重複。如果結節增大或者頸部淋巴結增大需要重做FNAC。FNAC的假陰性率大約為5%~10%。隨著結節直徑增大，假陰性率增加。例如>3 cm結節11.7%，<3 cm結節4.8%[13]。良性甲狀腺結節一般以2~4年隨訪為宜。FNAC未能確診的甲狀腺結節6~12個月複檢1次。結節的體積增加>50%或者直徑增加>20%視為結節增長[13]。

ATA指南指出<1.0 cm的甲狀腺結節不推薦做FNAC檢查，其目的是避免甲狀腺癌的「過度診斷」[15]。這是因為即使是甲狀腺微小癌，預後絕大多數也良好。

4甲狀腺癌過度診斷的」海嘯」

美國《新英格蘭醫學雜誌》2014年發表Welch HG的評論文章，題目是《韓國甲狀腺癌流行病-篩查與過度診斷》[16]。2011年韓國國家健康調查項目將19歲以上成人納入甲狀腺癌篩查範圍，當年韓國即診斷甲狀腺癌40000例，是1993年發病率的15倍，成為國際上甲狀腺癌發病率最高的國家。學術界將這個現象稱之為韓國的甲狀腺癌「海嘯」（Tsunami）。但是他們的甲狀腺癌的死亡率卻沒有增加。近年來各國甲狀腺癌的發病率都呈現增長的趨勢。我國國家腫瘤登記中心報告：甲狀腺癌的每年變化百分比（annual percentage of change，APC）（相當於年發病率）2000-2003年是+4.9%，2003-2010年期間則劇增至+20.1%。但是甲狀腺癌的死亡率的APC是+1.6%[17]。國際腫瘤學界將這種惡性腫瘤的發病率增加，但是死亡率不發生變化的現象稱之惡性腫瘤的「過度診斷」[18]。

引起甲狀腺癌過度診斷的原因，一是絕大多數甲狀腺癌具有惰性的生物學性質，20年的生存率在98%以上；二是人體隱藏大量的甲狀腺癌，非甲狀腺癌死亡病例的屍檢存在11.6%的甲狀腺癌[19]。因其惰性生物學特性，可以與宿主平安相處一生；三是甲狀腺體檢增加和超音波解析度的改進導致甲狀腺癌的檢出率顯著增加。主要是<1.0 cm的甲狀腺微小癌檢查增加。甲狀腺微小癌的死亡率是1%，複發率2%~6%，遠隔轉移率1%~2%[19-20]。

為了克服甲狀腺癌過度診斷的傾向，美國ATA指南不支持也不反對篩查甲狀腺癌。美國預防醫學委員會（Preventive Services Task Force，USPSTF）則聲明明確反對在無癥狀的人群中篩查甲狀腺癌[21]。

5甲狀腺癌可能起源自人類早年

2011年3月11日，日本福島發生的八級地震引發的海嘯，福島核電站發生核泄漏。為了預防核異塵餘生引起的甲狀腺癌，國家啟動兒童青少年甲狀腺癌普查項目。首次調查2011年9月至2014年3月實施（事故發生後6個月至36個月），調查人口為<18歲的人口300470。結果發現<5 mm結節47.8%，>5 mm結節0.8%，總計甲狀腺結節2294例。543例甲狀腺結節接受FNAC檢查，113例確診為甲狀腺癌或者疑似甲狀腺癌。99例已經手術，病理證實95例乳頭狀甲狀腺癌（PTC），3例未分化癌（ATC），1例甲狀腺腺瘤。經統計福島的甲狀腺癌的發病率為37.3/10萬（結節<5 mm未做FNAC，所以發病率可能要高於這個數字），10~16歲組的發病率達到124/10萬，顯著高於日本國家甲狀腺癌的同時期登記發病率（男性2.4~5.5/10萬；女性8.5~12.4/10萬）[22]。

目前已經結論福島篩查發現的甲狀腺癌與異塵餘生無關。因為福島地區99.9%居民接受的異塵餘生劑量<1 mSV，甲狀腺癌的潛伏期和發病年齡都與前蘇聯車諾比核泄漏引起的甲狀腺癌完全不同。但是甲狀腺學界在這次巨大災難中意外獲得<18歲人群的甲狀腺結節和甲狀腺癌的患病率。如同屍檢獲得的11.6%的甲狀腺癌的患病率一樣，兒童也存在龐大的甲狀腺癌「蓄水池」。我們不禁發問：何時開始這樣大數量的甲狀腺癌相安無事地伴隨著我們生存？福岡兒童甲狀腺癌篩查結果告訴我們：成人的乳頭狀甲狀腺癌可能是起源於兒童或青少年時期。試想，如果沒有此次篩查，以兒童甲狀腺癌0.8/10萬發病率，這些無癌症表型的甲狀腺癌是根本不可能被發現的。如果不被發現，這些甲狀腺癌有兩個發展可能：一個是在抑癌因素（包括遺傳和環境因素）佔優勢的條件下，大多數的腫瘤生長緩慢，無癌症的臨床表型。成年期後發展為隱匿型甲狀腺癌或者甲狀腺微小癌，伴隨宿主的終生；另一個發展可能是極少數腫瘤在致癌因素（多次基因突變和致癌物作用）佔優勢的條件下，腫瘤可能逃脫了生長限制束縛，喪失了分化的功能，發展為臨床甲狀腺癌，出現癌症表型。如果腫瘤完全逃脫生長限制，則發展至未分化型甲狀腺癌。所以劍橋大學Willimas教授提出了甲狀腺癌發生發展的「三階段」學說。即初期的突變，限制性生長和無限制性生長三個階段[23]。

6大有希望的甲狀腺癌保守治療

甲狀腺癌保守治療也稱為積極監測治療（active surveillance），創始人是日本庫瑪醫院的Miyauchi教授和Ito教授。他們對1235例甲狀腺微小癌保守治療平均10年以上，僅有8%患者的腫瘤增長（直徑>3 mm），3.8%患者出現頸淋巴結轉移。其中191例延期實施甲狀腺手術的患者仍無死亡，僅有1例複發[24]。日本國立癌研究院、美國紐約斯隆凱瑟琳紀念醫院都也相繼報告類似的結果。甲狀腺癌保守治療的適應證是：（1）腫瘤<1.0 cm；（2）年齡>18歲；（3）實體腫瘤，邊界清楚；（4）腫瘤不鄰近甲狀腺包膜；（5）腫瘤限制在甲狀腺內；（6）患者和家屬依從性好。目前在庫瑪醫院就診的甲狀腺微小癌已經有50%以上患者選擇保守治療。

庫瑪醫院的開拓性研究為甲狀腺癌的保守治療提供了重要的循證醫學證據。基於他們的研究成果，美國ATA 2016年指南明確指出：「對於極低危的甲狀腺微小癌（<1.0 cm），無臨床轉移和局部擴張證據，非進展型的細胞學類型可以保守治療」[15]。中國抗癌學會甲狀腺專業委員會的指南也提出對<0.5 cm的甲狀腺癌施行保守治療[25]。

7合理的妊娠期亞臨床甲減診斷標準

妊娠期甲狀腺疾病因其影響妊娠結局和影響出生後代的智力而備受關注。美國內分泌學會（TES）先後頒布兩個指南（2007年、2012年）；美國甲狀腺學會（ATA）先後頒布3個指南（2000年、2011年、2017年）。ATA指南引用的文獻數量從2011年的321篇，劇增到621篇。中華醫學會內分泌學分會和圍產醫學分會合作於2012年頒布了我國第一部《妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》。五年之後兩個學會再度合作，指南的第二版即將出爐[26]。

ATA指南2017年版的熱點之一是修改妊娠期亞臨床甲減的診斷標準。TSH>2.5 mU/L的診斷標準被擯棄，代之的新標準是TSH>4.0 mU/L或者大於妊娠T1期的特異參考值[26]。我國學者為此標準的修改提供了有力的循證醫學的證據。中國醫科大學的4800例妊娠初期婦女的橫斷面研究顯示：依據TSH>2.5 mU/L的診斷標準，這些孕婦的亞臨床甲減的患病率是27.8%。但是如果採用妊娠T1期特異的TSH參考值，患病率僅有4%。顯然TSH>2.5 mU/L的診斷標準造成了孕婦亞臨床甲減的過度診斷[27]。ATA 2017年指南擯棄了TSH>2.5 mU/L的診斷標準，提出TSH>4.0 mU/L的孕婦亞臨床甲減的新標準[26]。我們總結了國內13項研究結果，發現我國T1期TSH上限比較非妊娠婦女下降21.7%。所以TSH>4.0 mU/L的診斷標準是合理的。當然採取妊娠期特異的TSH參考值是最被推薦的。

參考文獻略

實 至名歸

用 者為尚