亮點推薦丨薑海組證實抑癌基因UTX與癌症發病率的性別差異

責編 | 迦 漵

大量臨床研究表明，很多腫瘤的發生率具有明顯的性別差異，男性患癌和死亡率均明顯高於女性【1】。

為了解釋這一現象，多位學者根據人類癌症基因組數據中X染色體關聯的抑癌基因的變異特徵，提出了逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)理論【2, 3】。該理論認為，X染色體上有一些潛在的抑癌基因，由於它們通過特殊途徑逃脫了X染色體失活機制，使得女性的兩個拷貝的X染色體抑癌基因都能表達，並具有抑癌功能。因此在女性中，兩個拷貝的抑癌基因同時失活才能允許癌症發生，而男性只有一條X染色體，單一拷貝的X染色體抑癌基因的失活就可以允許癌症發生。這可能是癌症發病率的兩性差異的重要原因之一。X染色體上的UTX等基因在癌症中發生較高頻率的突變和缺失，被推測是決定上述現象的重要候選EXITS基因（Escape from X-Inactivation Tumor suppressor）。

逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)理論

The EXITS Genes：Escape from X-inactivation tumor-suppressor (EXITS) genes.

2018年7月13日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所薑海研究組的最新研究成果UTX is an escape from X-inactivation tumor-suppressor in B cell lymphoma。 該項研究工作通過實驗證實了UTX是逃脫X染色體失活的抑癌基因（EXITS），這可能是男性癌症發生率和死亡率顯著高於女性的原因之一。同時，該研究工作發現了UTX失活在腫瘤起始、發展和抗腫瘤藥物應答中的重要影響，為惡性淋巴瘤的早期診斷和腫瘤耐葯的分子基礎與療效評價提供了重要的理論基礎。

該項研究報導了UTX作為逃脫X染色體失活的抑癌基因(EXITS)的直接實驗證據，藉助小鼠自發淋巴瘤模型，研究發現在腫瘤發生過程中，UTX拷貝數呈現顯著的劑量效應，這強有力地支持了EXITS理論。更重要的是，UTX敲除不僅會加速淋巴瘤的發生，同時也會明顯促進淋巴瘤的發展。敲除的淋巴瘤中高表達在小鼠模型中，UTX敲除的小鼠的淋巴瘤的惡性程度更高，出現了腦侵犯和更明顯的血管形成。Efnb1在UTX，在淋巴瘤細胞系中過表達Efnb1會導致類似UTX缺失的惡性表型。在人類淋巴瘤病人中，在UTX低表達的患者中，Efnb1呈現高表達。最後，研究發現UTX失活的淋巴瘤細胞對於化療藥物阿糖胞苷Ara-C（Cytarabine）高度敏感，這為淋巴瘤的精準治療提供了全新的探索方向。

UTX影響小鼠淋巴瘤發生率

UTX在抑癌基因功能方面的研究進展

表觀遺傳調控蛋白如BRG1、MLL2、ARID1a、UTX等基因在人類癌症中的突變是人類癌症基因組研究中的重要發現之一。這些基因的編碼序列都很長，所發生的點突變沒有明確的hotspot。與上述的其餘基因不同的是，UTX在腫瘤中不僅發生點突變，而且以非常高的比例完全刪失。因此，對於UTX的研究更有可能幫助我們理解表觀遺傳調控蛋白作為抑癌基因的作用。

早期研究中，通過RNA敲減等手段在T-ALL模型中證明了UTX的抑癌基因功能【2, 4】，然而這些手段無法用於分析UTX的拷貝數對於男女癌症發病率的潛在影響。今年目前為止，在Cancer Cell, Nat Commun, Nat Genet, Leukemia, PNAS又陸續報導了5項全新的UTX抑癌基因功能研究【5-8】，這些工作分別在Pancreatic cancer, Lymphoma, AML, CMML, Lung cancer小鼠動物模型中進一步明確了UTX 的抑癌基因功能，其中Cancer Cell, Nat Commun, Nat Genet這3項工作【5, 6】分析了性別在腫瘤發生中的差異。這5項研究中有3項工作來自於中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所，分別是本篇報導以及陳德桂課題組的Leukemia和季紅斌課題組的PNAS。

UTX在腫瘤精準治療和個體化用藥方面的探索

在精準腫瘤治療方面，針對UTX缺陷的腫瘤，近期也有非常積極的探索，2017年和2018年，在Cell Rep, Sci Transl Med以及季紅斌課題組的PNAS分別報導EZH2抑製劑在MM, Bladder cancer, Lung cancer中針對UTX缺陷腫瘤的選擇性殺傷效果【7, 9, 10】。此外，通過對錶觀蛋白小分子抑製劑文庫篩選，發現BET抑製劑對於UTX缺陷腫瘤具有潛在的選擇性殺傷活性【5】。而在本篇Nat Commun中，首次對已經在臨床中使用的化療藥物進行聯合致死分析，發現臨床藥物cytarabine阿糖胞苷對於UTX缺陷的淋巴瘤具有顯著的殺傷效果，對於臨床個體化用藥具有潛在的指導意義。

通訊作者：薑海研究員，中科院上海生物化學與細胞生物學研究所，研究方向為新型癌基因的發現與功能，以及癌症中常見基因異變對於藥物敏感性的影響。

第一作者：李曉曦博士，博士畢業於中科院上海生化細胞所，並留所接受博士後訓練。現就職於江蘇大學醫學院檢驗醫學系，研究方向為腫瘤伴隨診斷及藥效評價的基礎研究與臨床應用。

參考文獻

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7. Wu, Q. et al. In vivo CRISPR screening unveils histone demethylase UTX as an important epigenetic regulator in lung tumorigenesis.Proc Natl Acad Sci U S A115, E3978-E3986, doi:10.1073/pnas.1716589115 (2018).

8. Zheng, L. et al. Utx loss causes myeloid transformation.Leukemia32, 1458-1465, doi:10.1038/s41375-018-0011-6 (2018).

9. Ezponda, T. et al. UTX/KDM6A Loss Enhances the Malignant Phenotype of Multiple Myeloma and Sensitizes Cells to EZH2 inhibition.Cell Rep21, 628-640, doi:10.1016/j.celrep.2017.09.078 (2017).

10. Ler, L. D. et al. Loss of tumor suppressor KDM6A amplifies PRC2-regulated transcriptional repression in bladder cancer and can be targeted through inhibition of EZH2.Sci Transl Med9, doi:10.1126/scitranslmed.aai8312 (2017).

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