PD-1 單抗一線治療肺癌獲批 然後呢？

2019 年 3 月 28 日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示， PD-1 免疫檢查點抑製劑帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的適應證正式獲批 受理號：JXSS1800018。

此次帕博利珠單抗（國內俗稱「K 葯」）適應證的獲批是基於一項名為 KEYNOTE-189 的 III 期臨床研究的結果。該研究是一項隨機、雙盲研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合培美曲塞與鉑類化療（以下簡稱「K+C」）治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的療效。研究結果顯示，截至 2017 年 11 月 8 日，在中位隨訪 10.5 個月的時候，就已觀察到「K+C」組相比對照組帶來顯著的總生存（OS）的改善，與對照組相比「K+C」組患者死亡風險降低 51%（HR = 0.49; 95% CI, 0.38 to 0.64; P<0.00001）。

與對照組相比，「K+C」治療方案能顯著改善患者的無進展生存期（PFS），疾病進展或死亡風險降低 48%（HR = 0.52; 95% CI, 0.43 to 0.64; P<0.00001）。

一線免疫治療方案「照亮」了月球的另一半

我國每年新發肺癌患者約 78.1 萬，表現為非小細胞肺癌（NSCLC）患者大約佔 85%，其中非鱗狀 NSCLC 約佔四分之三，而無 EGFR, ALK 等驅動基因突變患者人數約佔其中的 65%，逾 30 萬。

對於 EGFR 驅動基因突變陽性的晚期 NSCLC 患者， 第一代針對 EGFR 驅動基因突變陽性的 TKI 小分子腫瘤靶向治療藥物一線治療已經顯示了很好的療效， 中位無疾病進展生存（PFS）達到 10.2 個月；而且隨著新一代 TKI 靶向藥物的不斷湧現，耐葯問題也得到有效的解決， 中位 PFS 可獲延長近一倍。 而新一代治療 ALK 融合 NSCLC 的靶向藥物可以提升中位 PFS 至 25 個月以上，降低疾病進展和死亡風險 66%。對於這部分晚期肺癌患者，把肺癌變成慢性病已經是一個可實現的目標。

但是對於那些無驅動基因突變 NSCLC 患者，在沒有免疫治療之前，可選擇的治療方案有限，常規的治療就是化學治療，但療效不盡人意，中位總生存不到一年。

廣東省肺癌研究所名譽所長、廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授指出：

「此次「K+C」一線聯合治療方案的獲批意味著無 EGFR, ALK 等驅動基因突變的所有晚期非鱗狀 NSCLC 患者（無論 PD-L1 表達情況）一旦被確診，都可以考慮給予「K+C」聯合方案治療，無需等化療失敗以後再用腫瘤免疫治療藥物，這有望顯著提升這些晚期肺癌患者的總生存（OS）獲益和無疾病進展生存（PFS）獲益。」

從二線到一線的飛躍

2018 年 6 月 15 日，納武利尤單抗（國內俗稱「O 葯」）在國內獲批作為二線藥物治療驅動基因突變陰性的晚期轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），成為國內首個獲批的 PD-1 單抗。 自此以後，帕博利珠單抗（國內俗稱「K 葯」），以及兩個國產的 PD-1 單抗相繼在國內獲批，但也都只是作為二線或者二線以上的方案治療轉移性黑色素瘤或複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤。 此次「K 葯」聯合化療一線治療方案的獲批，意味著在短短的 9 個多月內，國內已經有兩個 PD-1 單抗獲批治療晚期肺癌，而且我國的腫瘤免疫治療已經完成從二線到一線的飛躍。 而在美國， 從 2015 年 3 月」O 葯「作為首個 PD-1 單抗獲批二線治療鱗狀 NSCLC 到 2016 年 10 月」K 葯「獲批成為首個一線單葯治療 NSCLC 的 PD-1 單抗，歷時 19 個多月。

免疫治療要早開始

PD-1 免疫檢查點抑製劑通過重啟人體的 T 細胞功能來殺傷腫瘤細胞，所以患者具備良好的基礎免疫功能狀態對於最大化免疫治療療效至關重要，也就說，患者體內一定要有足夠的「免疫士兵」； 假如 T 細胞沒有了， DC 細胞和巨噬細胞也沒有了，用了 PD-1 單抗效果也不會好。

2016 年 10 月 24 日， 美國 FDA 基於帕博利珠單抗單葯一線治療的一項 III 期臨床研究（KEYNOTE-024）的研究結果批準了「K 葯」單葯一線治療的適應證。在 KEYNOTE-024 研究中，化療對照組的病人在出現疾病進展後轉換為使用 PD-1 單抗（就是臨床研究中的患者組交叉）， 這時 PD-1 單抗就是二線治療。研究結果顯示，帕博利珠單抗單葯一線治療方案比單葯二線治療方案為患者帶來更顯著的生存獲益：

• 一線治療組的中位生存時間達到 30 個月，二線治療組為 14.2 個月，一線治療組的總生存期延長了近 16 個月，HR = 0.63，減少死亡風險 37%。

中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專委會主任委員，同濟大學醫學院腫瘤研究所所長周彩存教授告誡，化療的反覆使用，會損傷患者的基礎免疫功能狀態； 免疫治療和靶向治療還是有很多不同之處。

「我們經常碰到一些醫生問為啥用了 PD-1/PD-L1 單抗，但效果不好，甚至有些病人顯示無效。當問及是什麼時候給患者用 PD-1/PD-L1 單抗時，就發現原來病人是在臥床不起的時候才開始接受 PD-1 單抗治療的，那怎麼會有效呢？所以，在治療晚期肺癌患者時，免疫治療一定要早用，越早用越好。」

「假如一個病人第一個周期打了化療，第二個周期這個病人問能否用「K+C」，我覺得用上去也合適，沒有錯；但是我不主張免疫治療用在最後，PS（患者功能狀態）也很差了，基礎免疫功能也很差了，白細胞升不上來了，你再用 PD-1 單抗的效果可能就不好了。」

PD-1 單抗臨床應用會更規範？

筆者曾發文指摘了當前國內臨床上一些不科學的 PD-1 單抗臨床應用和不規範推廣行為（文章鏈接：PD-1 單抗應用不可超越的「紅線」）。筆者認為 PD-1 單抗一線治療 NSCLC 適應證在國內的正式獲批有利於促進 -至少在晚期肺癌的治療上 - 臨床規範使用當前「火爆」的腫瘤免疫類藥物，並可在一定程度上起到減少違規藥品推廣行為的作用。

根據 NMPA 網站查詢，「K 葯」聯合標準化療一線治療鱗狀 NSCL C 的新適應證申請已於 2018 年 10 月 16 日獲得受理，而「K 葯」單葯一線治療 PD-L1 表達 ≥ 1% 的 NSCLC 的新適應證申請也已於 2018 年 11 月 9 日獲得 CDE 受理；目前這兩個申請均處於 CDE 審評中，預計也將在 2019 年獲批。 這些適應證的獲批， 不但能進一步擴大從 PD-1 單抗一線治療中獲益的中國 NSCLC 患者人群，並給一線治療方案帶來更多的選擇，而且也有助於「掃清跑道」，讓 PD-1 單抗在晚期肺癌的臨床應用更規範。

但是，如何破解由那些把 PD-1 單抗當作「最後一根稻草」的非晚期肺癌患者 - 比如，肝癌，腎癌，胃癌患者等 - 所驅動的「不規範」臨床應用問題呢？

雖然在患者的生命面前，一切都是蒼白的，但是在當前的醫療環境下，任何「超適應證」臨床應用都可能釀成又一個「聊城事件」，把醫生從醫院推向法院。更何況在不規範推廣行為的的驅使和誘惑下， 臨床醫生在決策時，若稍有不慎就可能會遇到「飛來橫禍」。

衛健委 2018 年 9 月發布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》（2018 年版）為臨床醫生超適應證應用那些在國外已獲批適應證，或有強有力循證醫學證據的 PD-1 單抗類藥物有條件地「開了綠燈」，也確實有助於規範 PD-1 單抗類藥物的臨床應用，為醫生應對「黑暗勢力」的誘惑和驅使提供了武器，但是這些都無法與「按國家批準的適應證用藥」所帶來的「 底氣」更強有力。

據某腫瘤專業傳播平台開展的一項針對 228 名腫瘤治療相關科室醫生的調查結果顯示，分別有 40.9% 腫瘤專科/三級甲等醫院的醫生和 62.5% 的非三級甲等醫院醫生選擇嚴格按照中國批準的適應證來使用 PD-1/PD-L1 單抗類藥物。

因此，筆者認為，如果讓已經飛快運轉的創新葯審批流程「跑得」更快一點，加速批準臨床急需的，但有循證醫學數據支撐的 PD-1 單抗適應證，目前有點「嘈雜紛亂」的國內 PD-1 單抗市場會變得更有序。

更多一線治療適應證有望快速獲批？

2018 年 12 月 12 日，中國國家藥品監督管理局官網刊發了題為《與時代同行，譜寫藥品監管新篇章-回顧改革開放 40 年藥品監管工作》一文，文章提及要加快進口葯上市步伐，加快臨床急需藥品審評審批，促進境外已上市新葯儘快在境內上市；對在境外還沒上市的創新葯，也要力爭做到境內外同步上市。

2019 年 2 月 19 日，在國務院政策例行吹風會上，國家藥品監督管理局藥品註冊司司長王平指出， 2019 年將繼續提速抗腫瘤新葯的審批進程，進一步完善臨床急需的境外新葯的專門通道的審批機制，繼續組織專家遴選第二批臨床急需境外新葯的品種，納入到專門通道，以加快上市進程。

近來，PD-1 單抗一線治療多個惡性腫瘤的 III 期臨床研究結果相繼公布，包括「K 葯」聯合抗血管生成小分子靶向藥物侖伐替尼一線治療晚期肝癌，「K 葯」聯合多靶點小分子靶向藥物阿昔替尼一線治療初治進展期腎細胞癌， K 葯」單葯或聯合化療一線治療頭頸部鱗癌等研究結果。這些研究結果都顯示了 PD-1 單抗一線治療比傳統的標準治療帶來更優越的療效和/或生存獲益。

值得關注的是，在藥品審批改革的「颶風」推動下，這些臨床研究結果是否能被國內葯監部門視為如 KEYNOTE-189 結果一樣的「亮眼」，從而鼓勵企業積極申報適應證上市，「力爭做到境內外同步上市」，讓國內身患不同腫瘤的患者都能像晚期 NSCLC 患者一樣，「趕早」從一線免疫治療方案中獲得生存「紅利」。