每經記者：劉玲 每經編輯：魏官紅
近日，美國商務部將華為及其附屬公司列入“實體清單”的事件，引發全球關注，此舉意味著華為將面臨美國產品和技術的封鎖。而在華為之後，美國似乎又盯上大疆和海康威視，稱中國產無人機可能對信息安全帶來“潛在威脅”，以及美國政府考慮將海康威視列入黑名單。
其實，在生物科技領域，風雲再起，此次的矛頭對準了國內基因檢測龍頭企業華大。在今年4月初和5月中旬，美國測序儀廠商Illumina分別對華大在國外的兩家子公司提起專利侵權訴訟。
對此，華大智造COO蔣慧向《每日經濟新聞》記者表示，華大的測序儀核心專利技術來自此前收購的CG公司，公司對自己的技術很有信心，華大將積極應對，不排除反訴。
一位基因測序行業人士告訴記者，因為技術特性，測序領域的專利很難區分，基本都是同源同理的東西。而且業內的人都了解，以專利侵權去起訴競爭對手是Illumina的慣用手法，華大被告並不意外。此外，專利糾紛官司持續時間較長，Illumina的專利近兩年將過期，所以到時候是什麽結果還不能確定。
七年前就被“卡脖子”
就像如今華為面臨的“斷供”危機一樣，早在七年前（2012年），華大就曾被Illumina扼住發展的咽喉。
Illumina成立於1998年，總部位於美國聖地亞哥，主要從事開發、製造及銷售用於分析遺傳變異和生物功能的綜合系統。2006年，Illumina通過收購英國公司Solexa正式進入基因測序領域。而在2010年，華大一次性向Illumina購買了128台二代測序儀，成為了Illumina的第一個大客戶。
彼時的合作可謂是雙贏，華大一舉成為全球最大的測序服務商，Illumina的測序儀也因華大的使用反饋，研製得越來越完善。但是，隨著華大在國內市場份額的不斷提高，最高時達到了40%，Illumina開始采取措施遏製華大的發展。
2012年，Illumina開始提高部分試劑的價格，提出天價保修合約，並且減少了對華大的價格優惠。一時間，華大的發展如同被扼住了咽喉。“針對每個測序儀平台，都有專門的整套測序試劑盒和試劑，如果沒有了試劑，測序儀就如同一堆廢鐵。”一位基因測序行業人士告訴記者。
雖然21世紀以來，我國基因測序市場容量不斷擴大，但是國內測序行業起步較晚，行業上遊技術一直被少數外國企業把持。而基因測序儀，便是基因測序行業上遊的核心，也是基因檢測、基因編輯、基因合成產業中的決定性設備。
只有手握核心技術，才能不被扼住咽喉。2012年6月，全球頂尖的人類全基因組測序服務商Complete Genomics（簡稱CG）裁員20％以削減成本，並表露了出售公司的意圖。對於華大而言，這是一個前所未有的機遇。
2005年成立的CG，擁有自行生產測序儀的能力。一旦其開發的人類全基因組測序技術與華大的跨組學技術平台相結合，華大便可以大大提升技術、裝置及信息水準，拓展基因測序的服務領域和範圍。
但是，據業內專業人士介紹，這一收購受到了Illumina的持續干擾，在2010年起訴CG專利侵權後，Illumina於2012年再度起訴CG，試圖給瀕臨倒閉的CG致命一擊。與此同時，Illumina還提高了CG收購價格，意圖將其收入囊中，但是最終被CG拒絕，華大才得以成功收購CG。但是，Illumina並未罷手，開始在媒體造勢，聲稱將CG賣給中國人等於洩露“可口可樂的秘方”。
值得一提的是，中國企業收購CG仍然得到了多方支持。加州史丹佛基因組學和個體化醫療中心主任Michael Snyder當時公開表示：“如果現在CG倒閉，Illumina將壟斷整個市場。”測序儀行業被一家企業壟斷，那家企業將在測序儀的供應、定價等方面擁有絕對的話語權，對整個行業的良性發展並不利。
國產測序儀實現“彎道超車”
按照CG當初的經營理念：把測序和芯片等很好的技術，做成非常昂貴的超高通量的超大型設備來提供服務。例如CG最後一款產品的售價是1200萬美元一台，通量是當時全世界最高的，但是這並不利於這款產品的市場化。
對此，華大智造執行副總裁劉健曾公開表示，“完成收購CG之後，華大做的就是利用更好的技術優化它的核心測序技術，利用國內在生命科學、醫療器械等好的產業化理念去轉化成一台台桌面式的產品，進入到醫院、科研機構、企業客戶，這是核心的轉變”。
通過國產技術轉化，華大在2015年10月發布擁有完全自主知識產權的BGISEQ-500高通量桌面型基因測序儀，並在2016年4月，正式組建成立華大智造。而在測序儀國產化的進程中，研發的投入必不可少。華大智造方面披露，截至目前，公司已累計投入超50億元研發經費，實現測序技術源頭式專利布局。
據華大智造COO蔣慧介紹，華大智造測序儀使用的核心技術稱為DNBSEQ，基於單鏈滾環的擴增技術。其他公司使用的另一種技術，是基於芯片上的橋式PCR技術，在芯片上進行PCR的擴增，而這兩種技術是短讀長高通量測序中比較差異化的技術路線。
值得一提的是，PCR（聚合酶鏈式反應）有一個核心問題就是擴增錯誤累積，因為DNA是雙鏈，PCR就會把雙鏈分開後再進行複製，1-2、2-4、4-8這樣指數級地擴增。由於酶在進行擴增中可能會發生錯誤，無法在每次的擴增中保證百分之百準確，在一次突變後，出錯的模板會被繼續複製，然後出現錯誤的積累。
而華大智造的DNBSEQ是基於單鏈滾環的擴增技術，它在複製的時候，總是會以原始模板進行複製，是一個線性的擴增過程，這樣的技術準確度較高。兩種技術的差別，可以用複印做類比，PCR技術的複製就像是不斷複印上一份的複印件，而華大智造的複製就是不斷複印原件。
除此之外，還有一種技術同樣也是基於PCR技術，但是是在油水混合乳液中進行反應，這樣的擴增均一性比較好，但是在通量上很難做一些提升。因此，綜合比較來看，華大智造的DNBSEQ既能夠達到較好的準確度，又能夠達到非常高的通量。
目前，MGISEQ-2000是華大智造的主力機型，其單次運行能夠完成最大1080Gb的下機數據，在PE100讀長模式下滿負荷運行僅需48小時，一年的運行通量相當於1000個以上人類全基因組數據量。
從最初收購美國CG公司獲取核心技術，實現基因測序工具的自主可控，到真正擁有自己的核心專利，華大智造正逐步在基因測序產業上遊打破外企的市場壟斷。目前華大智造測序儀全球裝機量已超過1100台，遍布16個國家及地區，用戶超300家，累計產出數據已超過20Pb。
蔣慧向《每日經濟新聞》記者透露，華大智造現在生產的測序儀基本替代了進口，華大的臨床檢測、內部科研都是用自己的品牌，再也不會出現被卡脖子的問題。不僅如此，蔣慧還表示，去年10月華大智造發布的全球日生產能力最強的基因測序儀MGISEQ-T7，將於今年9月9號正式交付。此前在5月9日，華大智造就公開披露稱，首輪募資規模超過2億美元。該金額創造了2018年度國內基因領域最大募資金額，投資人不乏中信金石、松禾資本、東證資本等多家知名機構。
Illumina不停歇的“專利大戰”
在測序儀領域，Illumina擁有絕對的霸主地位，但這個行業巨頭熱衷於與同行業的企業打專利戰。
以2017年為例，Illumina一口氣對歐洲五家公司提出了專利訴訟。其中包括英國的三家機構：Doctors Laboratory、TDL Genetics和羅氏旗下的Ariosa Diagnostics，以及波蘭兩家公司Centrum Badan和Medgenetix。2015年，Illumina最早向Premaitha提起訴訟，聲稱該公司侵犯了Illumina兩個與NIPT技術相關的專利所有權。而在2017年對波蘭兩家公司的起訴，則是Premaitha風波的延續（兩家波蘭公司均是Premaitha的客戶）。
今年4月份，Illumina在德國杜塞爾多夫地區法院對BGI集團（華大集團）的子公司拉脫維亞華大智造提起專利侵權訴訟，其表示，華大智造的測序產品，包括BGISEQ-500、MGISEQ-2000和相關化學試劑，侵犯了編號為EP 1 530 578 B1的專利。該專利涵蓋了Illumina公司特有的邊合成邊測序技術。
5月中旬，Illumina再次宣布，已在丹麥海事和商業高等法院向BGI集團（華大集團）的子公司BGI Europe A/S提起了另一項專利侵權訴訟。該訴狀指控BGI的測序產品，包括BGISEQ-500，MGISEQ-2000和相關化學試劑，侵犯了編號為EP 3 002 289 B1的專利，該專利涵蓋Illumina專有的合成測序化學。其還稱，BGI使用MGISEQ商標侵犯了Illumina注冊的歐盟商標第8972127號MISEQ名稱。
對此，蔣慧向《每日經濟新聞》記者表示，專利糾紛的具體情況尚不清楚，華大的核心技術來自此前收購的CG公司，專利糾紛方面他們很有信心，華大將積極應對，不排除反訴。
上述行業人士告訴記者，由於技術的特性，測序領域的專利很難區分，基本都是同源同理的東西，而且業內的人都了解，以專利侵權去起訴競爭對手是Illumina的慣用手法，華大被告並不意外。此外，專利糾紛官司持續時間較長，Illumina的專利近兩年將過期，所以到時候是什麽結果還不能確定。
實際上，從2015年開始，發展基因產業就上升為國家戰略，基因檢測技術被列入“新型健康技術惠民工程”。2017年1月，在國家發改委印發的《“十三五”生物產業發展規劃》中，明確了基因檢測能力覆蓋50%以上出生人口的目標。前瞻產業研究院數據顯示，到2020年，中國基因測序行業市場規模將達到98億元左右，未來幾年內國內基因測序市場需求將穩步釋放，市場規模保持良好增勢。
而目前來看，基因測序行業上遊大部分市場仍然被Illumina等國外巨頭佔據，“測序儀設備是包括生化、電路、光學、機械等一系列複雜的科學，其他企業想入局測序儀行業非常難，國內的華大能夠突破技術壁壘，研發出數據不錯的測序儀真的不易。”上述行業人士告訴記者，“如果Illumina斷供試劑，中國企業和科研院所購買的幾十億台測序儀將直接變成廢鐵。”
每日經濟新聞
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室