解碼生命有了國產利器

圖為實驗人員在進行測序作業。

華大智造供圖

基因序列的不同決定了生物多樣性和人在這個世界上的表現形式。解碼基因的奧秘，離不開先進的基因測序儀器。然而，我國基因檢測產業仍處於跟跑階段，上遊的測序儀器基本上依賴進口，核心技術被少數外國企業把持。

2018年，深圳華大智造科技有限公司(以下簡稱“華大智造”)發布了一款我國自主研發的超高通量基因測序儀——“MGISEQ—T7”。這是目前全球單日生產能力最強的基因測序儀，其單日數據產量可達6TB，6台機器可在1年內完成10萬人的基因組測序工作，每GB數據的測序成本全球最低。

華大智造是全球第三家自主研發並量產臨床級高通量基因測序儀的公司，它是如何從無到有、從弱到強的？

隨著測序技術的快速發展，基因測序在臨床和科研上都有著廣泛的應用

我們的生命來自於一個如針尖般微小的受精卵細胞，經過50到60次的指數級複製，增至約100兆個細胞。除極少數複製錯誤，幾乎所有細胞裡的DNA都完全一樣。

DNA是由4種不同的鹼基“A、T、C、G”根據不同的序列組成的雙螺旋結構。如同“0、1”作為信息的基本單元一樣，“A、T、C、G”作為生命的“密碼”，為人類認識生命打開了一扇大門。

可是，人類基因組包含30億個鹼基、約2.5萬多個基因，如果將這30億個鹼基的序列印刷成冊，以每頁3000個印刷符號計，將有100萬頁!

上世紀90年代啟動的人類基因組計劃，旨在通過測出人類基因組DNA的30億個鹼基對的序列，破譯人類的全部遺傳信息。經過10多年的努力，耗資30億美元，人類基因組計劃才宣告完成。

之後，隨著測序技術的快速發展，基因測序的耗時和成本明顯下降。華大集團執行董事、華大智造首席執行官牟峰告訴記者，如今，完成一個人的全基因組測序只需不到1天的時間，成本也只要不到600美元。基因測序的時代已經到來。

“基因測序技術在臨床和科研上有著廣泛的應用。”華大智造首席運營官蔣慧介紹，比如唐氏綜合征是我國發生率很高的出生缺陷之一，35歲以上的育齡婦女一般要做羊水穿刺來檢查染色體核型，但羊水穿刺有一定感染甚至流產的風險。採用基因測序技術可通過無創方式進行唐氏綜合征等幾種染色體異常的篩查，能在低風險的條件下避免發生出生缺陷。

專家介紹，臨床上可以通過檢查基因的序列，並與健康人的參數進行對比，判斷這些序列是否改變，進而找出可引起疾病的變異基因；相關技術在腫瘤治療、尋找傳染病致病原、指導個體化用藥等方面有明顯效果。

華大集團理事長楊煥明院士曾擔任國際人類基因組計劃中國協調人，他這樣評價基因測序的意義：有了人類基因組圖譜，人類對自身就會有比較全面的了解。了解了基因，就能找到新的診斷和治療疾病的方法。

通過技術引進和集成創新，把“黑鐵塔”轉化成桌面式產品

就像信息處理離不開計算機一樣，大規模讀取生命“源代碼”需要先進的技術設備。在基因測序產業，作為上遊基礎設施的基因測序儀，為相關應用提供了關鍵的技術支撐，但它的生產製造難度極大。

“基因測序儀是光學、機械、電子、流體、化學、物理、分子生物學、信息軟體等多學科的結合，測序儀的研發生產，需要融合很多新技術。”牟峰說。

人口基數大、大數據的應用，是我國基因產業發展優勢。近年來，我國基因測序市場發展迅速，但“重應用、輕研發”傾向，使我國在測序儀研發領域上基本一片空白。

與此同時，個別外國企業在測序儀研發領域專利眾多，形成了嚴密的保護體系，獲得了市場壟斷地位。華大基因一度是世界基因測序儀市場上的最大買家。

轉折發生在2012年。當時一直購買某國外品牌測序儀的華大基因忽然發現，試劑耗材的報價一下漲了幾倍，不僅新儀器難以購買，廠家也不再維修舊儀器。

華大智造執行副總裁劉健說，我們雖然擁有很多進口的測序儀，但對測序儀的處置卻沒有完全自主權，國外廠商規定的一些條款也不合理。

“我們曾希望將基因組計劃中獲得的技術和成果向醫學臨床轉化，但得不到儀器所屬企業的許可和支持。”蔣慧說。

2013年，測序儀器製造商CG公司計劃出售。這家公司擁有先進的生化測序原理和技術，但彼時CG公司面臨困境：研發的超大型設備雖然擁有極高的通量，但每台售價高達1200萬美元，極為昂貴，且與當時技術應用的趨勢不符，市場不買账。

抓住時機，華大智造收購CG。“最初，我們拿到CG的樣機重達2噸，是個名副其實的‘黑鐵塔’。”蔣慧說，為了讓產品進入更多研究機構和臨床應用，後來做了很多技術和理念上的轉變，把“黑鐵塔”轉化成了輕巧的桌面式產品。

在此基礎上，華大智造持續創新：開發了DNA納米球、聯合探針錨定聚合技術和單管長片段建庫技術；找到了萬裡挑一的測序酶，使生化反應時間縮短到1分鐘內……

依托自有技術路線，研發出一系列測序核心技術和產品，用戶擴大到16個國家和地區

目前，華大智造累計投入研發經費超過50億元，在一批關鍵核心技術上取得突破，實現了測序技術源頭式專利布局，申請技術專利580余項，其中PCT專利80余項。此外，成功研發出相匹配的測序試劑、材料、生化反應體系等一系列的核心技術和產品。

“比如，在關鍵測序技術方面，傳統的PCR(聚合酶鏈式反應)測序方法是把DNA雙鏈像筷子一樣分開，再用每根筷子去複製，1變2、2變4……最終完成指數級的擴增。但這種方法也存在問題，只要一個環節出錯，後面都會出錯。”華大智造測序儀產品經理汪婧婧介紹，“我們研發的DNA片段滾環擴增方式始終‘複印’的是原版DNA，就像用轉筆刀削鉛筆一樣，能有效消除擴增錯誤的積累，提高了測序的準確度。”

另一方面，華大智造研發了新一代單管長片段建庫技術，可獲得長達300KB的長片段基因組信息，對於推動高精度基因組測序在科研和產業領域應用具有重要意義。

依托自有技術路線，自2015年以來，華大智造基因測序儀的全球裝機量已超過1100台，覆蓋16個國家和地區，用戶超過300家；發表高水準科研論文300余篇。哈佛醫學院基因組研究中心主任喬治·丘奇說：“有了核心技術，華大智造能夠實現測序價格可負擔，且測序錯誤率基本為零。”

談及公司的創新基因，牟峰認為：“我們成立3年，有員工近千人，研發人員比例超過50%。他們既有生命科學方面的專家，也有光學、機械等專業的人才，融合創新能力強。”

目前，華大智造在上遊儀器、試劑、軟體三方面均有研發和生產能力，這在國際上極為少有。2017年，華大智造與中科院長春光機所投資成立了長光華大基因測序設備(長春)有限公司，開展基因測序儀等儀器設備的研發生產。“我們相信跨界的技術應用會改變這個行業，高度重視技術在創新過程中的融合。”劉健說。

“現代科技的發展實踐表明，誰在工具上率先實現了突破，誰就能獲得科技的先發優勢。”牟峰說，“過去在很多領域我們都是跟隨，但是在生命科學時代，我們在一開始就與世界基本同步，所以更要盡快補齊關鍵核心技術短板，做出引領性的成果。”

當年，楊煥明和同事們參與了人類基因組計劃，並承擔了1%的測序任務，就是這“1%”，使我國成為這一劃時代科學創舉中唯一的發展中國家。“‘1%測序項目’使我國具備自己的、接近世界水準的基因組的強大實力，相信我們通過進一步的自主創新，將為21世紀生物技術產業的發展帶來光明和希望。”楊煥明說。

《 人民日報 》( 2019年05月27日 19 版)