病毒與人類的戰爭（上）：百萬年的戰爭

文章來自“科學大院”公眾號

作者：牟福朋

多年之後，面對病毒實驗室的層層把守，天花病毒將會想起1796年第一次見到詹納醫生的那個下午。

那是18世紀的歐洲，天花在城市和農村橫行肆虐，隨便是誰都可能是下一個感染者，連皇帝、國王和資本家也不例外。但是詹納醫生發現擠牛奶的女工卻很少感染或者死於天花——雖然她們也會得一種稱作“牛痘”的病，但症狀比較輕微，也不會致死。詹納醫生認為，牛痘病或許會激發人體產生一種具有抵抗力的物質，這種物質可以抵抗天花。據稱，詹納用一個小男孩做了實驗，先給他接種了牛痘，待他康復後，又給他接種了天花，結果小男孩並沒有發病。於是用牛痘預防天花的方法被詹納醫生推廣到了全世界，這就是疫苗（vaccine，來自於拉丁語表示“牛”的單詞vacca）的由來。

雖然這個實驗可能只是個傳說，而且用天花病人的膿血來接種的方法早在公元前就在印度出現了，但是詹納的工作確實敲響了天花病的喪鍾，一是因為巴斯德、科赫等人受到詹納的啟發，開展了疾病和免疫的相關科研工作，促進了人類健康事業的長足發展；二是因為牛痘預防天花的方法迅速傳播到了亞洲和美洲，後來又被改良為更安全的痘苗。過了不到兩百年的時間，天花這一多次掃蕩舊世界，並且差點殺死全部新世界原住民的疾病，在1980年宣告滅亡。【注1】

通過天花病毒的案例我們可以看到，疫苗在人類戰勝病毒的過程中起到了非常巨大的作用。但是，天花疫苗非但不能直接殺死天花病毒，反而其本身就是一類病毒物質。它能夠起作用，必須要依賴於人體自身的免疫系統（immune system），這也是人類在與病毒上百萬年戰爭中的主力軍。

病毒與免疫系統：知己知彼

要了解這場戰爭，首先要了解一下作戰雙方：病毒和免疫系統。

導致人類疾病的病原（pathogen）生物主要有三類：病毒、細菌和真菌【注2】。病毒（virus）是地球上最小的生物（也有很多科學家主張病毒不能算是“生”物），它的結構非常簡單，一般是一個特定形狀的蛋白質外殼，殼裡包著一段核酸，有些種類在外殼的外邊還有一個包膜。離開活細胞之後，病毒不會表現出任何生物活性，與石頭或者塑料沒有不同。但是一旦它進入細胞，就會開啟自己的生活史：按照自己的核酸來複製生產新的核酸，同時生產新的蛋白質外殼，然後把新的核酸和外殼裝配成新的病毒。新生成的病毒釋放後，再去侵染其他細胞，進而摧毀組織和器官。

而免疫系統是哺乳類特有的一套器官，對人類來說，肩負著防禦入侵病原以及篩查人體變異細胞的功能。一般來說，免疫系統發揮功能依賴兩種途徑。

第一種稱為非特異性免疫，也叫做自然免疫（innate immunity），這種免疫方式可以針對多種不同的病原，無論何種病原都會受到打擊，頗有“在座的各位都是垃圾”的意味。人體的皮膚和粘膜就是自然免疫的例子。皮膚通過角質層隔離來保護人體內部的組織不會受到皮膚表面附著病原的侵染，粘膜可以用粘液將病原黏住並排出，這些方法都不針對某一類特定的病原。另一個自然免疫的例子是巨噬細胞，見到任何入侵者都會嘗試吞噬；再比如我們的唾液中含有溶菌酶，也是能夠廣泛殺死各種細菌的物質，並不具有特異性。

第二種途徑稱為特異性免疫，也叫做後天免疫或者獲得性免疫（adaptive immunity）。如果說非特異性免疫是警察，那麽特異性免疫就是正規軍，能夠精準識別入侵人體的病原物質，並產生效應物質“逮捕”這些病原。經典教科書將特異性免疫分為三個階段：感應、反應和效應。感應階段指的是特異性免疫識別出“異己”的過程；反應階段指的是針對這種異己設計專門的作戰計劃，並產生記憶細胞記住這類異己特徵的過程；效應階段指的是按照制定的計劃進行作戰的過程，各種免疫細胞和抗體發揮其功能，將入侵的該類異己從人體中清除掉。

第一場戰役：非特異性免疫

非特異性免疫雖然通常比較溫和，但並不意味著它的作用不大。因為人體所處的環境中遍布著各種各樣的病原。調動特異性免疫正規軍是需要消耗很多能量的，就好像抓小偷和騙子不能動輒出動軍隊，而是應該交給警察來處理。

由於個頭非常小、數量非常多，病毒時常能“溜”進人體。一旦病毒成功入侵，可就不容易掃除了。一個原因是病毒確實太小，想要抓住它不容易；另一個原因是病毒是要鑽到人體正常細胞裡進行繁殖的，一般的免疫細胞和免疫物質都無法去細胞內部發揮作用。

但是經過長時間的進化，非特異性免疫系統擁有了能夠對付病毒的新型武器。其中之一被稱為自然殺傷細胞（natural killer cell），名字聽上去比較冷酷，實際上也是毫不留情的冷血殺手。這種細胞在人體內“陳利兵而誰何”，能夠識別出體細胞是否被病毒侵染。這是因為體細胞像是西遊記裡的小妖精一樣各自有一個“腰牌”作為通行證，自然殺手細胞的工作就是檢查腰牌。被病毒侵染後，有些細胞會失去腰牌，自然殺手細胞發現後，就會迅速出手，直接將其殺死，從而使其中的病毒被撲滅。【注3】

另一種武器被稱為RNA干擾（RNA interference）現象，英文簡稱RNAi。RNA干擾現象廣泛存在於各種生物的細胞中。我們前面提到，病毒的結構跟湯圓差不多，一層蛋白質外皮，裡面是核酸構成的餡。不同的病毒，其核酸也不同，有的是RNA，有的是DNA。對於RNA病毒來說，想要繁殖必須以RNA為模板來合成新的RNA分子。要做到這一點，就必須涉及到兩條RNA分子形成雙鏈RNA的過程。而細胞中有一類蛋白能夠專門識別雙鏈RNA分子，只要它們識別到雙鏈RNA，就會將其剪斷。這樣一來，病毒的繁殖就無法進行，因此這是一種細胞內部對抗RNA病毒的有效方式。【注4】

雖然非特異性免疫能夠對抗大多數入侵者，但是仍會有一小部分病毒還是能夠逃出生天，在人體內肆虐。自然殺手細胞的數量畢竟有限，而RNAi的有效性也比較局限。這時候，就必須請正規軍——特異性免疫系統出馬了。

第二場戰役：特異性免疫

特異性免疫最大的特徵，是它能夠針對特定的每一種不同的病原體來定製不同的“武器”，這些武器的本質是能夠與病原特異性結合的小分子蛋白，被稱為抗體。

生產這些抗體的細胞稱為B細胞。B細胞能夠獨立完成抗體的設計和生產，但它需要它的上級向它傳遞病原體的具體特徵信息作為參考，這些上級細胞稱為T細胞。病毒入侵人體後，會在非特異性免疫中被“巡邏兵”巨噬細胞吞噬，並向T細胞匯報該病毒的特徵。T細胞將病毒特徵傳遞給B細胞，B細胞的一部分成長為效應B細胞，製造大量抗體來抓捕病毒；另一些B細胞會成長為記憶B細胞，能夠在很長一段時間內記住該病毒的特徵。如果人體第二次被這種病毒入侵，那麽這些記憶B細胞就會迅速而大量地成長為效應B細胞，產生毀滅性數量的抗體來快速清除病毒。這就是主動疫苗的原理：先將減毒性或滅活的病原注入人體，激發人體產生記憶B細胞，這樣當真正病原再次入侵的時候就會激發記憶B細胞，使病原被快速清除。

比如，大部分新冠肺炎患者經過治療康復後，身體內會產生針對新冠病毒的特異性抗體，可殺滅和清除病毒。目前在缺乏疫苗和特效治療藥物的前提下，采集康復者的血漿，製成新冠特免血漿製品，用於新冠肺炎危重患者的治療，已經取得了一定療效。

除此之外，針對已經寄生在細胞內部的病毒，特異性免疫也有辦法。原來人體細胞在被病毒入侵後，會在自己的表面留下一個“危險信號”，上面帶有病毒的特徵。有一類T細胞能夠識別出這些信號，一旦識別成功，會分泌細胞毒素將這個細胞殺死，從而消滅其中的病毒。

還需要友軍……

讀到這裡你可能有這樣一個想法：這免疫系統似乎也不能保證清掉所有病原啊？是的，沒有永遠勝利的將軍。免疫系統確實沒有強大到會堵住所有病原的入侵。此外，人的免疫系統效應的強度也會受到體質、遺傳、情緒等因素的影響。更要命的是，特異性免疫中的“指揮官”——T細胞需要在人的胸腺中發育成熟，但青春期過後，胸腺就會開始萎縮，導致人免疫力逐漸下降。所以人還是會被感染，會得流感以及各種傳染病。我們的身體可以戰勝病原千百萬次，但是病原戰勝人體只需要一次。戰敗的代價就是死亡。

因此，為了幫助人體在對病原的戰爭中最大程度地減少傷亡，科學家進行了大量的研究。其中的兩種發明發揮了重要作用：一是利用人體免疫系統發揮作用的疫苗，另一個是能夠直接殺傷病原的藥物，例如抗生素和抗病毒藥物。那麽，疫苗的種類有哪一些？為什麽不能濫用抗生素？為什麽抗病毒藥物非常難以研發？

請聽下回分解。

注釋：

注1：在美國和俄羅斯的一些生物實驗室還保留了一些實驗用的天花病毒樣本。但經過前段時間的天花病毒實驗室爆炸事件之後，越來越多的科學家主張徹底毀滅這些樣本。

注2：其他因素例如類病毒、朊病毒、寄生蟲、汙染物等也可以成為病原。

注3：自然殺傷細胞可以識別MHC蛋白含量過低的細胞。細胞被病毒侵染後，其表面上的MHC會將病毒的特徵呈遞出來交給T細胞，從而啟動特異性免疫。因此，有些病毒進化出了抑製細胞產生MHC以逃避特異性免疫的能力。此時，自然殺手細胞就會發現這些沒有MHC的細胞並將它們殺死。因此病毒如果抑製MHC就要被自然殺手細胞做掉，不抑製MHC就要被T細胞做掉，實在悲慘。

注4：RNAi現象除了免疫之外，還有調節基因表達的功能，這是一種非常重要的細胞精細調節機制，該現象的發現者獲得了2006年的諾貝爾獎。

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