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30年來,人類如何改變了愛滋病治療

1981年,一種前所未聞的致命疾病

首次見諸報端;次年,這種新型疾病被命名為「愛滋病」。1988年,世界衛生組織將每年的12月1日定為「世界愛滋病日」。

過去30多年,人類在抗擊愛滋病的路線上取得了諸多突破性成就,使得這一曾經致命的疾病已經變成了長期可控的慢性病。

未來,隨著生物技術的發展,以及對愛滋病致病機理的進一步探明,或許「治癒」愛滋病的歷史節點,就在不遠的前方。

■吳希

37年前,人類還不知道愛滋病的存在。但如今,我們不但已經找到了疾病的根源,還能為患者提供有效治療。成功的抗逆轉錄病毒療法,已經讓愛滋病感染者的預期壽命達到和普通人群相似的水準。

首個抗艾藥物:老葯的意外收穫

從愛滋病首次被發現,到美國食品和藥品管理局(FDA)批準的第一款治療藥物,並沒有讓人們等太久。1987年3月19日,首個抗愛滋病藥物「齊多夫定」(也稱AZT)獲批上市,距美國疾病預防與控制中心報告首例愛滋病病例,隻間隔了六年。有趣的是,人類抗擊愛滋病病毒(HIV)的第一個武器,卻是一種「回爐重造」的老葯。

時間還要回到1964年。當年,作為抗癌藥物發展計劃的一部分,一種叫作「齊多夫定」的藥物問世了。從機理上看,這種藥物有望插入癌細胞的DNA,破壞其複製和增殖的能力。但動物試驗的結果卻不樂觀——研究人員們發現,它沒有顯示出任何抗癌效果,相關的開發計劃也就此擱置。

20年後,諸多醫藥公司已經知道了愛滋病的病因,開始大規模篩選針對HIV感染的藥物。其中,一家名為寶來威康的醫藥公司走在了研究前列。這家以抗病毒藥物而聞名的公司發現了一種叫作「CompoundS」的化合物。在生長有HIV感染細胞的培養皿中,這種化合物能阻止病毒的活動。而這款神秘的化合物,正是齊多夫定。從機理上看,這是一種核苷逆轉錄酶抑製劑。

藥物監管機構馬上意識到了這一發現的重要性。但要向數百萬感染者提供治療,不但需要確保這一化合物是安全的,還需要確認它確實可以阻止HIV病毒。於是在1986年,人體試驗正式啟動。

在安全性的測試中,儘管患者出現了噁心、嘔吐以及頭痛等副作用,但總體而言,人們認為這款藥物相對較為安全。這也將臨床試驗推進到了檢驗有效性的階段。

令人激動的時刻很快就到來了。在有近300名愛滋病患者參與的臨床試驗中,研究人員隨機設定了兩個組別,一組患者接受齊多夫定的治療,另一組則接受安慰劑。短短16周後,藥物就已開始發揮作用——對照組中,有19名患者因病情加重而死亡;但在治療組中,不治身亡的只有一人。

出於人道考慮,研究人員們當即宣布停止對照試驗,好讓對照組的患者也能儘快用上這款藥物,獲得拯救生命的治療機會。

這些突破性的結果,讓美國FDA對這款藥物進行了快速評審。按當時的速度,一款新葯從完成試驗到獲批上市,往往需要8至10年的時間。而這款新葯的獲批,隻用了20個月。這是美國FDA對於突破性藥物的認可。直至今日,不少愛滋病療法中,依然包含了齊多夫定。

劃時代的治療策略:雞尾酒療法

在人們為愛滋病而惶恐焦慮的年代,齊多夫定的出現猶如黑暗隧道盡頭的一線光亮。然而幾年後,人們很快發現,僅靠單一的藥物並不能解決HIV感染的問題。癥狀一度得到控制的患者,血液裡的病毒水準很快會重新上升,而且病毒還會發生突變,產生抗藥性。

齊多夫定是一類核苷逆轉錄酶抑製劑,雖然在接下來的幾年裡,陸續又有不少新的核苷逆轉錄酶抑製劑獲批上市,但在愛滋病療法誕生的前十年裡,疾病的治療效果並不理想,困難重重。愛滋病的確診,依舊等同於死刑判決。

時間進入了上世紀90年代中期。在美國洛克菲勒大學愛滋病研究所,何大一教授及其團隊閃亮登場。他們的研究發現,徹底改變了愛滋病治療的格局。

在洛克菲勒大學醫院,無數病例揭示了HIV病毒在人體中的運作機制。毫不意外,這種病毒會以驚人的速度在患者體內連續快速複製。據估計,受感染的患者體內每天會產生100億個病毒體。不幸的是,HIV病毒的複製還很草率——在快速複製之下,突變不斷出現。因此在單個感染者體內,往往存在很多不同突變版本的病毒。

這一發現大大拓展了人們對HIV感染的理解,研究人員也終於意識到,在病毒快速突變的情況下,單一藥物治療往往很難奏效。

隨著首個蛋白酶抑製劑Invirase在1995年末獲美國FDA批準上市,何大一團隊提出了一種全新的策略,也就是後來俗稱的「雞尾酒療法」。他們發現,如果一次向患者提供3至4種不同的藥物,就有望超越HIV病毒的變異速度,束縛住病毒的手腳。

這一設想很快得到了證實。1996年,何大一團隊發現,接受雞尾酒療法的患者,體內HIV病毒水準可以迅速降低,直至無法檢測出來。這一成果引來了轟動。第二年,雞尾酒療法成為治療愛滋病的標準療法。當年,愛滋病相關死亡率下降了47%。在抗擊愛滋的艱巨戰役中,雞尾酒療法為數千萬人帶來了希望。

更多、更好、更安全:

新一代抗艾療法

進入21世紀,新型抗艾藥物不斷湧現。隨著多種核苷逆轉錄酶抑製劑、非核苷逆轉錄酶抑製劑,以及蛋白酶抑製劑獲批上市,加上雞尾酒療法的廣泛應用,愛滋病已經不再等同於「死刑判決」,成為一種可控的慢性疾病。

但複雜的藥物組合方案也給患者帶來了不小的負擔——為了起到最佳的治療效果,患者往往需要在一天內多次服用多種藥物,藥物的服用時間要求各不相同,非常繁瑣。一旦沒有按時服藥,不僅影響治療效果,體內的病毒還容易出現耐藥性。此外,多種藥物之間可能還會相互作用,產生未知的後果。基於這些事實,人們開始意識到簡化藥物方案、提高患者依從性,以及改善安全耐受性的重要性。

2001年,首款核苷酸類似物Viread獲批,每日僅需隨餐服用一次。2006年,第一款三合一片劑Atripla上市,成分包含兩種不同類型、三種廣泛使用的抗逆轉錄病毒藥物,其每日一片的服藥頻率,大大改善了用藥的便利程度。2007年,首款整合酶抑製劑Isentress獲批上市,它能抑製HIV將自身的遺傳資訊插入人類的基因組,是世界衛生組織基本藥物標準清單中的一員。同年,FDA通過優先審評,批準CCR5受體拮抗劑Selzentry上市,這款藥物在當時擁有相當長期的試驗數據,在很長一段時間內都被視為是最安全的愛滋病藥物之一。

中國在抗擊愛滋病的戰役中,也貢獻了自己的力量。今年3月,由中裕新葯創製、葯明生物協助生產的創新生物葯Trogarzo獲美國FDA批準上市,用於治療現有多種療法均無法起效的成人愛滋病病毒感染者。值得一提的是,Trogarzo是首例在中國生產、經美國FDA批準進入美國市場的無菌生物製品。作為FDA批準用於治療愛滋病的首個單抗產品,這款新葯是十多年來首個具有全新機制的抗艾療法。在臨床試驗中,這款創新藥物沒有展現出與任何藥物的相互作用,與其他的抗逆轉錄病毒藥物也沒有交叉耐藥性。

今年6月,中國創新生物醫藥企業前沿生物自主研發的國家一類新葯艾可寧(注射用艾博韋泰)也經國家藥品監督管理局批準上市。這是一款長效HIV-1融合抑製劑,有望與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用,治療經抗病毒藥物治療仍有病毒複製的HIV-1感染者。

未來,隨著生物技術的不斷發展,以及對愛滋病致病機理的進一步探明,或許「治癒」愛滋病的歷史節點,就在不遠的前方。

(作者系葯明康德新葯開發有限公司博士)

抗艾征程中的科學英雄

上世紀80年代初,一種新型致命疾病開始在全球流行。次年,這種疾病被命名;之後,其病因和傳播途徑很快被揭示。六年後,第一種治療這種疾病的藥物上市。

可以說,科學界和醫學界此前從未如此之快地發現、確定一種新病的起源,並給出相關的治療方法。這要歸功於在與這種疾病抗爭過程中,作出卓越貢獻的科學家們。

▲這三位科學家因發現HIV是愛滋病的元兇,而獲得1986年拉斯克臨床醫學研究獎。

羅伯特·蓋洛:是世界上最著名的愛滋病專家之一。他曾在美國國家癌症研究所的實驗室中成功誘導愛滋病病毒(HIV)生長,並令人信服地證明,HIV就是導致愛滋病的罪魁,為此後的研究奠定了重要的科學基礎。他還發明了一種HIV抗體檢測技術,確認了一些能使人免於染上愛滋病的特殊蛋白質。

呂克·蒙塔尼埃:法國巴斯德研究所病毒學家。1983年,他長官的研究小組成功分離到一種新的人類病毒,即後來人們所稱的HIV。

邁隆·埃塞克斯:美國哈佛大學公共衛生學院教授,找到了HIV裡的關鍵蛋白GP-120,它有望用於後續疫苗的研發。

彼得·皮奧特:埃博拉病毒的發現者,後出任聯合國愛滋病規劃署執行主任。上世紀80年代中期,他帶領美國疾病控制中心的科學家深入扎伊爾愛滋病疫區進行調查,發現愛滋病並非同性戀者所獨有,也可以通過母嬰傳播、梅毒等性病傳播。

▲呂克·蒙塔尼耶教授與弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西由於發現HIV病毒,榮獲2008年諾貝爾生理學或醫學獎。

弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西:法國巴斯德研究所病毒學博士、教授,逆轉錄病毒感染調控小組主任,她和蒙塔尼耶教授等人獲得了一名愛滋病早期患者的淋巴結活檢樣本。短短兩周後,在細胞培養基的上清液裡,他們發現了逆轉錄酶的活性,這表明細胞中的確存在逆轉錄病毒。這讓人們對愛滋病有了全新的認知——這種疾病是由逆轉錄病毒引起的。

何大一(DavidHo):1952年生於中國台灣,1970年考入美國麻省理工學院,1974年以第一名的成績畢業並獲學士學位,同年進入哈佛大學醫學院就讀,1978年獲醫學博士學位。

由於其在愛滋病研究上取得的傑出成就,他於1991年被聘為美國紐約艾倫·戴蒙德愛滋病研究中心主任、總監兼行政總裁,同時兼任美國洛克菲勒大學病毒學教授。

1996年,他以生物工程新葯蛋白酶抑製劑為主,輔以其他傳統藥物用於臨床治療,首創了「雞尾酒療法」,轟動海內外。

1999年,何大一根據他從事的最新動物試驗,又發現人體免疫系統細胞中的CD8可以有效對抗愛滋病毒,這項新發現對愛滋病的治療具有深遠的意義。

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▲1981年6月5日,一種前所未聞的致命疾病被首次報導

抗生素和疫苗的誕生讓人們樂觀地相信,傳染病肆虐的時代已經過去了。誠然,人們有樂觀的理由:一度致命的結核病和小兒麻痹症都在現代醫學的幫助下敗給了人類。還有什麼疾病值得我們擔心的呢?然而,1981年6月5日,危機悄然而至。美國疾病預防與控制中心(CDC)的一則報告,宣告了一種前所未聞的致命疾病的到來。

報告指出,五名年輕的同性戀男性感染了卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)。客觀講,這種肺炎雖不常見,卻也不是什麼神秘的疾病。但先前的病例表明,這種感染通常隻出現在具有嚴重免疫缺陷的患者中。這正是令人困惑的地方——報告中提到的這五名男性,之前看來非常健康。他們是怎麼感染上這種肺炎的呢?

誰也沒有想到,這份報告出來後的短短幾天,美國各地的醫生向CDC遞交了大量的類似病例報告——同樣是同性戀男性,同樣是奇怪的感染。基於這些結果,CDC總結認為,這是一種「通過性接觸」獲得的疾病,會造成「細胞免疫功能障礙」。

▲1982年9月24日,這種疾病被首次命名為AIDS(愛滋病)

1982年9月24日,CDC首次使用「AIDS」來稱呼這一疾病。在中文裡,它被稱為「愛滋病」,全名是獲得性免疫缺陷綜合征。

隨著新發病例的迅速增加,美國國立衛生研究院(NIH)的醫院床位很快就被填滿了。儘管醫護人員盡了最大的努力,大多數患者最終依舊會死亡。

這符合CDC當時對愛滋病的定義——這是一種可預見、能導致細胞免疫缺陷的人類疾病,沒有任何已知能減輕這種疾病的案例。

▲確定傳播途徑,接近科學真相

限於早期的病例,醫學界和公眾一度認為,這種流行病僅限於同性戀男性。但很快,人們就發現了例外。1982年12月10日,美國CDC報告一名接受輸血的嬰兒患有愛滋病。接下來的一周,科學家們報告了22例在嬰兒中出現的不明原因免疫缺陷和機會性感染。不到一個月,一名男性患者的女性伴侶也感染上了愛滋病。

很快,人們對於愛滋病有了全新的認知——相當多的證據表明,這是一種經血液或性活動傳播的疾病,可能由病毒所引起。

▲確定元兇,揭示全新病毒HIV

基於有關愛滋病的多項發現,美國國家癌症研究所的羅伯特·蓋洛教授率先提出,「逆轉錄病毒可能是愛滋病的病因」。

順著這一思路,世界各地的研究者紛紛開始在愛滋病患者中尋找類似HTLV的病毒。

當時,人類已知的逆轉錄病毒只有HTLV-1和HTLV-2,它們均能被HTLV抗體所識別。當法國巴斯德研究所的蒙塔尼耶教授團隊使用HTLV抗體來進行測試時,卻沒有得到任何免疫沉澱的結果。換句話說,研究人員發現的病毒,並非已知的HTLV-1和HTLV-2,而是一種全新的逆轉錄病毒。

俗話說眼見為實。很快,研究人員的結果又得到了電子顯微鏡影像的驗證。在電子顯微鏡下,這類全新的病毒和HTLV截然不同。

隨後,越來越多的證據浮出水面。科學家們發現在受感染的細胞中,逆轉錄病毒會「破牆而出」。與癌症中的逆轉錄病毒不同,這種病毒不會引起免疫細胞的異常增殖,而是會導致T淋巴細胞的死亡。這解釋了為何愛滋病患者的免疫系統會受到極大影響。

在美國,蓋洛教授也獲得了類似的發現。綜合這些發現,科學家們終於得以確認,這種全新的病毒,正是愛滋病的元兇。而這種病毒也被命名為HIV,即人類免疫缺陷病毒。


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