瑞格非尼+水飛薊賓：有望成為治療轉移性結直腸癌的新型療法

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一種新型口服多激酶抑製劑，已被歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品和藥品管理局（FDA）批準，用於治療化療難治性轉移性結直腸癌（CRC）患者。然而在臨床實踐中，其安全性特徵，包括肝臟毒性，疲勞和手足皮膚反應（HFSR），限制了它的使用。迫切需要可限制瑞格非尼副作用的化合物，以此改善瑞格非尼的耐受性，同時增強其臨床活性。

水飛薊賓是一種生物活性化合物，提取自水飛薊的種子，已被證明在治療肝臟疾病（如肝炎和肝硬化）時具有抗炎和抗氧化作用。研究顯示，水飛薊賓對幾種腫瘤模型有抗癌作用，主要機理為靶向癌細胞增殖，代謝，凋亡，炎症或血管生成。口服純水飛薊賓的生物利用度較低；水飛薊賓與維生素E和磷脂結合，可以提高其生物利用度和抗氧化活性。有人提出其有望成為減少藥物誘導肝損傷的藥劑。基於這些考慮，進行了體外研究，評估水飛薊賓與瑞格非尼組合抑製人結腸癌細胞系生長和誘導細胞凋亡的能力。研究人員探索了水飛薊賓與瑞格非尼組合在22名CRC患者前瞻性隊列中的臨床作用，這些患者在接受所有可用的標準療法後疾病進展。

瑞格非尼聯合水飛薊賓治療轉移性結直腸癌的臨床療效

為了評估水飛薊賓是否可以提高瑞格非尼的臨床療效和毒性特徵，進行了一項單臂臨床研究。從2013年11月至2017年3月，在所有可用療法（包括抗血管生成藥物和抗EGFR單克隆抗體）失敗後，22名轉移性CRC患者用瑞格非尼治療。在發生肝毒性時，患者加入水飛薊賓-維生素E-磷脂複合物（188mg水飛薊賓，388mg磷脂醯膽鹼和60mg維生素E/天）治療。

22名患者中有17名（77％）有超過18個月的轉移性疾病史，17名患者（77％）的轉移數量≥2。在瑞格非尼治療之前，22名患者中有11名（50％）接受了≥3種療法。14名患者（64％）的ECOG體力狀態（PS）評分為0。

分析顯示，CRC患者中位無進展生存期PFS為10.0個月（CI95％：4.7-15.1）[CI 95％：4.7-15.1 mo]，中位總生存期OS為17.6個月[CI 95％;6.2-28.9個月]。

瑞格非尼聯合水飛薊賓治療轉移性結直腸癌的耐受性

在22名患者中，有4名（18％）在瑞格非尼第一次給葯的同時開始使用水飛薊賓。其中兩名患者因為基線肝功能損傷（2級高膽紅素血症和AST和1級ALT增加），使用較低劑量的瑞格非尼（120 mg）水準，在治療期間不需要進一步減少瑞格非尼劑量。另外兩名患者由於ECOG PS為2，2級高膽紅素血症和1級高轉氨酶血症，初始劑量為80 mg瑞格非尼（劑量水準降低兩級）。截至2016年5月16日，這4名患者中3名正在接受瑞格非尼和水飛薊賓聯合治療。

22名患者中有18名（82％）在肝毒性發生時開始用水飛薊賓治療，多在瑞格非尼治療的第二周，治療一直持續到疾病進展。

治療期間，22名患者中有18名（82％）需要減少瑞格非尼劑量。值得一提的是，16名患者（72％）在前三個周期內需要減少瑞格非尼的劑量，主要是由於高膽紅素血症和/或高轉氨酶血症（85％）或手足皮膚反應（HFSR）（15％），而2名患者（9％）在第三個周期後因HSFR和疲勞減少劑量。

患者中有6名（27％）的瑞格非尼劑量水準需要降低一級（120 mg），12名患者（55％）的劑量水準需要降低兩級（80 mg）。

評估患者的中位轉氨酶和膽紅素血液水準，從基線到瑞格非尼治療第一周期第二周增加；而一旦開始用水飛薊賓治療，轉氨酶和膽紅素血液水準快速降低。水飛薊賓對於AST和ALT水準正常化（p<.0001）、膽紅素水準降低（p=0.035）等肝功能恢復作用都比較顯著。瑞格非尼和水飛薊賓聯合治療沒有觀察到新的不良事件。8名患者（36％）仍在接受治療。未觀察到由於不良事件停止治療現象。

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