揭秘精子質量的「監控器」

輔助生殖技術應用廣泛

最近，一則新聞引起大家的關註：31年前出生的中國大陸首例試管嬰兒當媽媽了。試管嬰兒二代寶寶的出生，這在我國輔助生殖技術史上具有里程碑意義。回望31年前，我國的試管嬰兒技術尚處在萌芽階段；短短31年間，我國的試管嬰兒技術發展迅速。

圖1左：試管嬰兒之母張麗珠教授與中國大陸首例試管嬰兒鄭萌珠，出生於1988年3月10日；圖1右：鄭萌珠於2019年4月15日誕下一名男孩。

隨著我國晚婚晚育的趨勢愈發明顯，以及二孩政策的全面實施，輔助生殖技術（assisted reproductive technology, ART）在我國應用廣泛，為不孕不育以及錯過黃金生育年齡的夫婦帶來生育希望。輔助生殖技術包括人工授精（artificial insemination, AI）和體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）（即俗稱的「試管嬰兒」）兩大類。

圖2左：顯微鏡下的人精子；圖2右：卵胞漿內單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)，第二代體外受精-試管嬰兒技術（圖片來源於網路）

輔助生殖技術的瓶頸：成功率較低

雖然目前輔助生殖技術較為成熟，但研究數據表明，僅有約70％的患者可成功獲得可移植胚胎。在進行輔助生殖技術的前期準備過程中，會對就診夫婦進行常規的輔助檢查，其中男方會進行精液檢查。

根據《WHO人類精液實驗室檢驗手冊（第五版，2010）》的建議，精液檢查包括：精液體積、pH值、精子密度、精子形態和精子運動能力等。約40-60%就診男性患者，通過精液檢查可診斷出異常：如少精症、弱精症、無精子症以及畸形精子症等；其餘的則不知病因，統稱為不明原因不育。能進入體外受精（IVF）治療周期的男性，一般精液檢查正常，或男方不育病因不明。

早在上世紀90代，研究人員就已發現，精子質量與受精率、胚胎髮育及子代健康密切相關，使用質量不高的精子進行體外受精會導致高失敗率，甚至後代出生缺陷，給患者的心理和經濟造成不必要的負擔。而現有的常規精液檢查指標並不能有效地評價精子對受精及胚胎髮育的影響。臨床上迫切需要能預測精子對胚胎質量影響的精子質量評價方法。

圖3 輔助生殖技術常規流程圖

精子：父源遺傳信息的攜帶者

精子中除了攜帶父源的DNA，是否還攜帶其他信息呢？大量的研究表明，哺乳動物精子中還表達多種非編碼小RNA，包括microRNA（miRNA），PIWI-interacting RNAs（piRNA），tRNA-derived small RNAs（tsRNA）和rRNA-derived small RNAs（rsRNA）等，這些小RNA在多個水準上控制基因的表達，是細胞內基因表達調控網路的重要組成部分，並與多種疾病存在密切關聯。

多項動物試驗研究表明，精子中異常表達的非編碼小RNA與精子質量相關，並可由精子攜帶進入受精卵，進而影響早期胚胎髮育。因此，人精子中的非編碼小RNA或許也可能作為生物標誌物判斷人精子的生育能力。

圖4 精子中可攜帶大量父源信息（圖片來源於網路）

精子中非編碼小RNA分子：更好預測精子質量和試管嬰兒胚胎質量

近期，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所吳立剛研究組、上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組和復旦大學附屬婦產科醫院上海集愛遺傳與不育診療中心陳國武研究組合作，對評估精子質量的分子標誌物進行了研究。他們從接受試管嬰兒治療夫婦的男性患者中收集了常規精液檢查指標正常的精子樣本。同時，為避免女方因素對結果干擾，儘可能地排除女方不孕因素：包括女方年齡過大、卵巢早衰、多囊卵巢綜合症及輸卵管積水等。

研究人員根據試管嬰兒治療後的優質胚胎率將精子樣本分為正常組和病例組，試圖找到精子中小RNA與精子質量之間的關係。通過對精子中的小RNA進行深度測序和分析，發現人精子中tsRNA、rsRNA和miRNA的差異表達與試管嬰兒胚胎質量有顯著的相關性，其中差異表達的精子tsRNA與胚胎質量的相關性最強。

該發現與近期國內陳琦、段恩奎、翟琦巍和周琪研究團隊在Science上報導小鼠精子中特異性表達的tsRNA影響胚胎髮育和子代表型的結果不謀而合。這表明父親對後代的影響不僅限於精子攜帶的父方基因組DNA，還包括精子中的非編碼小RNA。它可作為潛在的生物標誌物用於預測精子質量及其對試管嬰兒治療後胚胎質量的影響。

圖5 精子中的tsRNA（圖5上）作為生物標誌物用於輔助生殖技術中評價人精子的質量

檢測精子中某些特殊的非編碼小RNA分子，不僅可以作為潛在的生物標誌物，用於預測精子對試管嬰兒治療後胚胎質量的貢獻，同時也可以作為不育門診的精液篩查指標，在表觀遺傳水準評估精子的生育力。

與傳統的精液質量評估主要依靠檢測精子的數量、形態和運動等間接的宏觀理化指標不同，用於作為分子標誌物的非編碼小RNA本身就是一類具有表觀遺傳調控功能的核酸分子，直接參與胚胎髮育調控，因此相關性更高。

檢測精子中的非編碼小RNA，如果預測指標發現精子質量較差，可能導致優質胚胎率低，則可在孕前及早乾預，通過理療和藥物等方法改善精子質量，提高自然懷孕率和試管嬰兒的成功率，從而減輕患者的心理壓力和經濟負擔。

來源：中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所

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