2022年來，已有多款不同作用機制的B肝候選藥物停止開發，其中有Aligos公司的ALG-010133和ALG-020572。它們的靶點分別為S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物 (STOPS™)也可稱其為早期核酸聚合物（NAP）和反義寡核苷酸（ASO），它們的停止開發對其他同類還正在做臨床試驗的候選藥物也有啟發。
經鎖定核酸LNA修飾，2022年來，兩種不同機制B肝創新藥停在1期
ALG-010133是2022年1月初因有效性不足停止的，反義分子ALG-020572是於3月因安全性不達標停止。ALG-010133其實也是一款核酸聚合物，這讓我們想起了長期處在第2期臨床試驗中Replicor公司研發的另外兩款B肝核酸聚合物分子，它們並沒有遇到ALG-010133相似的問題。
其實，ALG-010133起初是在Replicor公司開發的一款核酸聚合物（NAP）REP2165基礎上經過鎖定核酸（LNA）修飾後的版本。但是，LNA修飾開發技術已在10年前，在Replicor公司開發核酸聚合物期間就被放棄了。當ALG-010133進入單藥治療的臨床開發時，關注到顯著的注射部分反應，且在400毫克劑量下對HBV感染受試者沒有明顯抗病毒活性，即慢B肝受試者的表面抗原水準未見到有意義的下降而停止。
但是，Replicor公司開發的同類靶點候選藥物，兩款核酸聚合物則在抗病毒活性中表現相對理想，例如，REP2139/REP2055在相似劑量和持續給藥時間的單藥治療中，B肝表面抗原相較基線降低達到 7 log10 IU/ mL。此後，Replicor公司把所有經LNA修飾技術開發的NAP分子的開發工作全部停止。
ALG-010133和REP2139，都可以定義為B肝表面抗原抑製劑，但它們的命運卻完全不同。最近，Replicor公司已經在國際期刊上發表了ALG-010133臨床開發失敗的相關機制原因，基於ALG-010133開發失敗中總結的經驗，也很好地說明Replicor公司為何當初將經過LNA技術修飾後的核酸聚合物全部放棄，專注於開發皮下注射B肝在研新藥REP2139。
Aligos公司今年以來第二款停止開發的B肝創新藥是ALG-020572，它是一種反義寡核苷酸分子，很遺憾它也經過了LNA技術改進。由於在1期臨床開發中，觀察到肝毒性而停止，這可能是由於這種ASO分子也使用了LNA修飾並帶來了預期的併發症。
小番健康結語：2022年歐洲肝髒年會即將開始，屆時將會公布一款正處在第2期臨床試驗階段的B肝在研新藥Bepirovirsen (GSK3228836) 2b期進展，它由英國葛蘭素史克公司研發。目前，圍繞B肝表面抗原丟失依然是大方向。返回搜狐，查看更多
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