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治療兒童白血病「超級藥物」或將在2年內上市!

在兒童高發的腫瘤類型中,兒童白血病的發病人數一直佔所有兒童常見腫瘤的前列,由於這種惡性腫瘤與遺傳因素具有很強關聯性,因此其治療方案一般需要採取較為特殊的方案,但其最終的治療成功率仍然不能滿足現狀。在兒童白血病存在一類名為混合譜系白血病 (Mixed Lineage Leukemia,MLL) ,它是一類惡性程度高、預後差的難治性急性白血病。當前診斷為 MLL 白血病的兒童存活率僅為 30%。來自美國西北大學費恩柏格醫學院生物化學與分子遺傳學教授、兒科教授 Ali Shilatifard 所帶領的團隊,一直深耕於兒童白血病有效治療研究,其最新的研究有助於將MLL 白血病的存活率從30%提高到80%,且這種「超級藥物」將在未來2年上市。

兒童白血病是兒童的常見病,其發病率在所有兒童腫瘤發病中排列首位。白血病最基本的病理情況是,由於骨髓造血出現了問題。比如說,一個池子—骨髓池,只能養100條魚—血細胞,正常情況下草魚最多——紅細胞佔比最大,其他的是血小板和白細胞。

但是由於骨髓造血異常,導致清道夫—白細胞的數量一下子上升到80條,這就導致紅細胞和血小板的數量急劇下降,關鍵是這些白細胞還沒有功能,導致機體極易受到病原體的感染並伴隨出血貧血等一系列血液問題。

此次將的混合譜系白血病 (Mixed Lineage Leukemia,MLL)是一種由染色體突變引起的惡性腫瘤,其內在的分子機制是由於11 號染色體錯誤地出現斷裂,與 19 號染色體等其它非 11 號染色體融合在一起的時候,進而引發混合譜系白血病,而其常引發急性髓性和淋巴性白血病。因此探究如何穩定混合譜系白血病進展成為研究人員的研究重點。

Ali Shilatifard的研究團隊發現MLL患者的MLL蛋白穩定後將有助於病情的緩解,他們發現MLL蛋白主要是由一種名為taspase1內切酶所裂解,一旦關鍵蛋白MLL蛋白被裂解,患者的病情將嚴重惡化。

但是當他們嘗試阻斷taspase1內切酶時,他們發現這實在太難以辦到了!於是研究人員另闢蹊徑,他們發現了酪蛋白激酶II(CKII)能夠磷酸化MLL蛋白的taspase1酶切位點附近的分子,進而促進MLL的裂解。通俗點說,CKII起到標記作用,告訴taspase1內切酶MLL的準確位置,進而促進MLL的裂解。

當研究人員這個「信號燈」擋住後,MLL蛋白變得穩定了,白血病小鼠的病情得到了很好的緩解。

因此,這項研究在先前MLL發病機制明確的基礎上,闡明了其關鍵分子MLL的存在對於患者個體重要的緩解作用,而靶向taspase1內切酶「信號塔」CKII分子可以大大提高MLL分子的穩定性,進而大大提高患者的預後。

該研究在小鼠模型獲得巨大成功,研究人員表示其將在未來2年完成人體臨床實驗並努力上市這種抗兒童白血病的「超級藥物」。

參考文獻:John D. Crispino,Ali Shilatifard. Regulation of MLL/COMPASS stability through its proteolytic cleavage by taspase1 as a possible approach for clinical therapy of leukemia

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