文/韓璐 編輯/陳曉平
中國腫瘤免疫治療的新大門正在打開。
2018年底，中國迎來了自主研發的抗癌藥。首個國產抗癌藥PD-1單抗產品，來自君實生物的特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益），價格僅為進口三分之一。
國內承受著高昂治療費用，生存希望渺茫的癌症患者，終於迎來了全球最便宜的免疫治療救命葯。
在化/放療、靶向治療後，人類進入了免疫治療時代。對免疫治療本身以及PD-1，人們有很多理解與應用上的欠缺。《21CBR》記者專訪了君實生物CEO李寧，他科普了腫瘤產生的原因，腫瘤治療手段的進化以及腫瘤晚期合理治療的邊界。
以下為自述：
李寧為君實生物CEO
每一次的科學探索，都來自大膽假設、小心求證。
腫瘤由基因突變引起，如今擁有化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段，科學的進步不是直線或者連續曲線，而是一個個台階的階梯式跨越。
數十年化療之後，迎來20年的靶向治療，隨即進入免疫治療時代。我們在一個認知平台上，不斷積累，積累到一定程度後，階梯式上升；儘管從橫向看，我們在每個階梯上的停留時間在縮短，但並不意味著跨越難度也在降低。
腫瘤治療剛剛進入免疫時代，對免疫治療本身以及PD-1，有很多理解與應用上的欠缺，發現下一個「PD-1」還要多久，我不知道。但可以知道的是，要有量的積累，才可能有質的飛躍。
關於腫瘤、關於人體，尚有太多未知。
三個分期
1980年代，科學界對腫瘤成因形成了共識——基因突變，那什麼導致了基因突變？現在還沒有完全解答。
醫學界公認基因突變由多種因素誘發而成，比如遺傳因素、環境因素、生長過程的外部偶發因素……我們之所以不能徹底根治腫瘤，就是因為不清楚導致腫瘤產生的基因突變機理，也無法預防基因突變的發生。
現在，腫瘤治療仍局限在基因突變後如何矯正，消滅已形成的腫瘤。從遺傳學角度，暫時沒辦法改變。
腫瘤預防領域，現在有兩個方向：一是安吉麗娜·朱莉的做法，發現自己基因有突變可能，提前治療或者切除。當然，這樣的做法是否有必要，業界始終有爭議。一是改變生活習慣，有研究證明，運動對預防基因突變和預防腫瘤有一定效果。不過，除病毒相關腫瘤可使用疫苗外，大多致病機理不明確，無法找到其他有效的方法。
腫瘤治療領域，得益於認知深入以及技術發展，「抗腫瘤」戰役經過三個階段：
○ 射頻消融、化療、放療
該階段的治療方法，可稱為「燒殺搶掠」，「燒」是指用射頻能量產生高溫，乾燥最終凝固和滅活燙髮手段燒毀腫瘤；「殺」就是通過手術切割腫瘤；「搶」就是通過干擾腫瘤細胞的分裂或切斷血液和營養供應斷供，使腫瘤無法生長，「掠」就；「掠」就是以化療、放療手段，以細胞毒等藥物殺死癌細胞。
化療、放療經歷了半個多世紀的歷史，1990年代起，人們逐漸意識到，「殺敵一千、自損八百」療法存在嚴重毒副作用，是一把雙刃劍，在化療過程中，病患控制腫瘤，也付出了巨大代價，極大影響生活質量。
○ 靶向治療
1990年代，抗癌進入靶向治療的時代，主要受益於基因技術發展，以及基因突變引起腫瘤的共識形成，對於部分癌症，能在基因中尋找到促進腫瘤生長的靶點，並且加以抑製。
靶向治療的經典藥品是「易瑞沙」，適用於既往接受過化療的局部晚期病患，或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的患者。靶向治療的有效性，實際上驗證了基因突變引發腫瘤的觀點。
由於治療只針對腫瘤裡特殊表達的基因靶點，與化療相比，靶向治療的毒性較低；靶點正確的情況下，療效會更顯著。傳統化療，對腫瘤治療的有效率大概在5%-10%，靶向葯的效果，例如「格列衛」的有效率，基本超過60%-70%。
○ 免疫治療
靶向治療的問題在於，它只是針對腫瘤基因的某些突變，很多時候只是暫時抑製腫瘤生長，但腫瘤基因突變後會再次生長。
誕生靶向治療20年後，我們跨入免疫治療時代。免疫治療並不是一個全新概念，從疫苗開始計，其歷史差不多有200年，只是在腫瘤治療上，由於治療機制不明確，用法、用量以及療效都難以確定，發展一度停滯。
直到1990年代初，PD-1的發現使腫瘤免疫治療出現劃時代進步。
相比前兩個階段，免疫治療的作用機理完全不同，前兩者作用在腫瘤細胞，免疫治療作用在正常的免疫細胞，或者說是被抑製的免疫細胞上，進而提高免疫細胞功能，克服腫瘤逃逸，實現消滅腫瘤的目的。
免疫治療的邏輯，是促使免疫機制正常化、免疫功能正常化。作用機理的不同，使治療結果也不同。免疫治療更有效率，只要針對病患是有效的，其對腫瘤的抑製更全面，且會長時間有效。
舉個例子，針對某種腫瘤，化療和免疫治療都能達到50%的有效率，可是，化療的有效率只是將發現的腫瘤細胞殺死，而免疫治療則是機體本身對腫瘤有了識別功能，不僅抑製腫瘤的生長，且幫助人體產生自動防禦體系，可以抑製潛在的腫瘤。
PD-1這類藥物，在機體內一旦有效後，很多腫瘤疾病的控制率可以達到70%以上。因為腫瘤發生機制尚不清楚，要徹底消滅所有腫瘤可能要更長的時間，可以預測的是，在未來5-10年，將腫瘤變成慢性病的目標會越來越近。
免疫紀元
PD-1被發現以來，一直在腫瘤治療領域受到熱捧。
無論化療或放療，都是選擇從腫瘤本身入手，PD-1作用在人體的免疫細胞，提高自身的免疫力，幫助免疫細胞發揮其正常作用，就不再僅針對某一特定腫瘤。這也是為什麼說，PD-1是人類有史以來最廣譜的抗腫瘤葯。
與其說PD-1是抗腫瘤葯，不如說它是免疫葯，現在發現，PD-1不只是對腫瘤有效，對部分感染性疾病也有一定作用。臨床治療時，PD-1藥物採用聯合用藥的形式，配合化療、放療、靶向等治療手法，使腫瘤抗原暴露，免疫細胞能更好起到作用。
不過，是葯三分毒，不是說PD-1藥物完全安全有效。前不久，治療肺癌的PD-1免疫藥物「O葯」，在日本出現嚴重腦部副作用,導致11人發病、1人死亡。
如何解釋這麼嚴重的副作用問題？
在評估藥物有效性與安全性時，我們會考慮風險獲益比，比值合適，藥物才值得開發、使用，如果風險大於獲益，藥品無效。治療上的安全有效，講究的就是合理的有效性與安全性，在風險獲益比可接受的範圍裡，實現獲益最大化、風險最小化，完全去除副作用是不可能的。
以免疫系統為例，PD-1就可能會誘發免疫性疾病。當藥物或者其他因素進入機體之後，身體對抗原反應過激，形成過敏。從這個角度解釋，過敏性疾病是存在的。
PD-1提高了免疫細胞的殺傷力，它也有可能不只攻擊腫瘤細胞，且會攻擊正常的細胞，產生過敏反應，讓機體產生過敏性疾病，例如過敏性肝炎、過敏性腎炎、過敏性胰腺炎等。目前來看，絕大多數PD-1的毒副作用，都是過敏反應引起的。
在臨床應用時，我們面臨的難題是如何揚長避短，既使免疫細胞變強，又能將過敏反應控制在一定程度，進而降低對人體的損害。進行PD-1在內的腫瘤免疫治療時，這也是應警惕的地方。
免疫治療的時間不長，從全球首款PD-1藥物歐狄沃(Opdivo)批準上市開始計，就5年時間，臨床經驗不足，保證療效的前提下控制過敏反應，醫學界還在學習和探索中。
中國的癌症基礎研究相對落後，國家癌症中心掛牌成立時間僅7年。在美國，國家癌症中心研究所已經成立超過80年。美國腫瘤病人的五年生存率約70%左右，我國現在的五年生存率約40%。在腫瘤免疫治療上，我們還存在一定差距。全球被批準的適應症大概有十多個，中國只有三四個。
幸運的是，靶向治療之後，中國新技術應用上的差距在迅速縮小，比如，CAR-T細胞治療技術就獲得很好發展。短期內，中國腫瘤病人的5年生存率也應有望達到70%，很快會接近國際水準。
知情權之問
我們強調，醫藥是「解決未被滿足的臨床需求」，而在腫瘤領域，未被滿足的需求最多。技術快速發展，我們也面臨諸多問題，要解開更多疑惑。
首先，就先進技術與臨床應用而言，患者與醫生能否有深入了解？尤其如何讓患者理解合理治療的概念？
其次，信息爆炸時代，藥物的可及性、可選擇性越來越多，先進治療不代表最成熟的治療，怎樣的治療規範和機制才是最合理的？
目前在不同的治療領域，實際是不平衡的，有些治療領域技術較成熟，用藥指南或研究也相對成熟，但是，不少領域相對落後，缺乏標準。醫生對疾病的治療標準、治療手段，存在一定的困擾。
人都有選擇生存的權利，在生命最後時刻會嘗試抓住任何一線希望。嘗試一些藥物與新技術，從人性與倫理上是可以理解的，應該被允許。無論是從國家的政策角度，還是從醫院救死扶傷的角度，要有開放度。
當然，病人應該有完備的知情權，以方便其判斷，究竟是救命稻草，還是壓死駱駝的最後一根稻草？政府、企業、醫院以及社會，有大量工作要做。
最重要的是企業、醫院和政府三方，既要加強監管，又要給一定選擇權，確保知情權。特別是醫院機構，要形成管理機制，保證嚴肅性和科學性，又能留有靈活性。這是個沉重的話題，又極具挑戰性。
此外，全社會也面臨用藥公平性與合理性的矛盾。
每個人都渴望使用最有效、最先進的藥物，可究竟誰有資格獲得治療？有葯可醫，但可及性不夠，會成為未來很大的社會問題，這不只是公平合理的問題，而是生與死的問題。技術越進步，問題越尖銳。
當然，問題與風險總是伴生著機會與可能。
我覺得，未來醫藥的發展，人工智慧技術支撐的新型治療類醫療器械，乾細胞基礎上的組織器官再造是不可忽視的領域。如今我們在研究PD-1免疫治療時，不免會想，若以後器官移植得到跳躍式發展，那是不是藥物治療這個手段就會被徹底顛覆？
醫學上還有很多未知領域等待人類探索，但行業會一點點往前進步，不會退步。在已知事實的基礎上，醫學的發展勢必會越走越遠。就像人的壽命，隨著技術進步、社會發展，壽命肯定越來越長，這條探索之路的方向是既定的。
題圖來源：pangpang
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