調節腦部炎症的這對「基因開關」，或許就是老年癡呆症的最佳靶點

近日，美國哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院(MGH)的科學家進行的一項新研究為預防腦部炎症提供了線索。腦部炎症已知會促進阿爾茨海默病(AD)的發生，因此這項研究的發現可能有助於開發新的AD療法。該研究現已在線發布，並預計於2019年9月4日發表在神經科學領域頂級期刊《神經元》雜誌上。

眾所周知，AD患者的大腦中充滿了受損的神經細胞和其他沉積的蛋白質，即澱粉樣斑塊，以及被稱為tau蛋白的糾纏結構。「但如果只是有澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結，你可能很長時間，甚至一生都不會患上AD。」MGH遺傳學與衰老研究中心主任Rudolph E. Tanzi博士說，他也是該研究的資深作者。

Tanzi博士認為，不是澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白本身，而是它們引起的神經炎症才是殺傷神經元的主要原因，這會導致認知能力下降。

Tanzi博士的實驗室在2008年發現了第一個與AD患者的神經炎症相關的基因-CD33。CD33編碼小膠質細胞(microglia)上的一個受體。小膠質細胞是大腦的「清道夫」之一，它能清除包括澱粉樣蛋白和纏結蛋白在內的神經碎片。2013年，Tanzi博士和他的同事發表了有關CD33的一項重大發現：當該基因高度表達時，小膠質細胞會從「清道夫」變身為「神經元殺手」，引發神經炎症。

與此同時，其他研究人員發現了另一種名為TREM2的基因，它與CD33作用相反。TREM2具有關閉小膠質細胞促進神經炎症的能力。換句話說，CD33是神經炎症的「ON」開關，而TREM2則是一個「OFF」開關。「發現如何關閉小膠質細胞中的神經炎症是這個領域的重大里程碑。」Tanzi博士說。

在近期這項研究中，Tanzi博士和神經學家Ana Griciuc博士及其同事開始探究CD33和TREM2是如何相互作用的，以及這種「串擾」在神經炎症和AD的起源中可能扮演什麼角色。為此，他們提出了一個問題：當這些至關重要的基因被單獨或同時沉默時，究竟會發生什麼?

為了找到答案，Tanzi和他的團隊在AD小鼠模型中分別敲除CD33和/或TREM2基因。經過測試和觀察，他們發現敲除CD33的小鼠大腦中澱粉樣蛋白沉積較少，在學習和記憶測試中的表現也更好，例如迷宮測試。然而，當CD33和TREM2同時沉默，或者只有一個TREM2基因被敲除時，這種益處就消失了。

「這告訴我們TREM2在CD33的信號下遊發揮作用控制神經炎症。」Tanzi博士說。這一理論得到了小膠質細胞RNA測序的支持。CD33和TREM2都通過增加或減少一種叫做白細胞介素-1β的免疫細胞和白細胞介素-1RN的細胞受體的活性來調節神經炎症。

Tanzi博士總結說：「我們越來越認識到，要幫助老年癡呆症患者，最重要的是阻止由神經炎症引起的大規模腦神經細胞死亡。我們現在發現，CD33和TREM2基因是實現這一目標的最佳藥物靶點。」