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B肝新型胸腺肽α1,德國科學家開發,解決Tα1兩個方面缺點_Ser

胸腺肽α1(Tα1)是一種在感染和癌症方向,有應用前景的免疫刺激肽,當前它也被應用在治療B肝病毒(HBV)、C肝病毒(HCV)感染方向,屬於免疫增強劑。去年2020年12月份,德國科學家開發了一種適用於腫瘤與病毒學的長效免疫刺激肽,並發表在《國際分子科學雜誌》(International Journal of Molecular Sciences)上。

B肝新型胸腺肽α1,德國科學家開發,解決Tα1兩個方面缺點

德國科學家介紹,以往胸腺肽α1製造要求很高,其血漿的半衰期短,限制了體內療效,且需要頻繁給藥。我們通過RimJ將PASylation技術與酶促原位N-乙酰化相結合,在大腸杆菌中高產率地產生了長效Tα1。對純化的融合蛋白進行了ESI-MS分析,顯示出預期的成分,沒有任何蛋白水解跡象。在SEC分析顯示中,由於與600個殘基的構象紊亂的Pro/Ala/Ser(PAS)多肽融合,流體力學體積擴大了10倍。

像這種尺寸效應,導致大鼠的血漿半衰期要比原先的合成肽延長了8倍以上,這主要是因為腎髒濾過功能的延遲引起的。德國科學家認為,這項最新研究為下一代的胸腺素α1治療開發提供了基礎。一般而言,這種藥物開發方向所面臨問題主要集中在,表達宿主的不穩定性,血清外肽酶的快速降解以及由於快速腎清除而導致的低生物活性方面。

胸腺肽α1(Tα1),是一種最初從小牛胸腺中分離出來的免疫刺激肽,其在人類中也十分豐富。德國科學家認為,Tα1在激活和調節免疫系統的各種細胞中起著重要作用,比如,通過刺激髓樣和漿細胞樣樹突狀細胞(DC)上的toll樣受體(TLR)-2和TLR-9,從而導致免疫相關細胞因子的分泌。Tα1還會增加活化的T輔助細胞數量,引起向Th1亞類的轉移,進而促進細胞介導的免疫應答。

曾有報導,Tα1可減少免疫細胞的凋亡,並上調主要組織相容性複合體I(mhci)分子和腫瘤抗原的表達。有趣的是,Tα1介導細胞內谷胱甘肽(GSH)水準的增加,不僅在體外抑製某些癌細胞生長,而且還通過阻止包膜糖蛋白寡聚所需的二硫鍵的形成,阻止病毒顆粒的組裝。這些特徵為Tα1提供了廣泛的臨床應用。

目前,市面上的Tα1主要有2個方面缺點,這些缺點都和它的肽性質有關。首先是Tα1生物製藥生產具有挑戰性,Tα1的化學合成是複雜的,障礙主要包括合成過程中,所需的大量保護基團以及中間體的聚集趨勢。另外是,以經濟的方式生產重組肽的生物技術尚未成功。一般而言,短肽在細菌細胞質中很快被降解,因此,在大腸杆菌中一步高效生產成熟的Tα1,是不可行的。

在2020年12月24日的International Journal of Molecular Sciences上,Uli Binder、Arne Skerra 德國慕尼黑理工大學、德國XL-PROTEIN GMBH公司等研究人員介紹,我們應用PASylation®技術,以克服目前可用的Tα1藥物的上述2個缺點,並創造一種持久的N末端乙酰化治療肽,並在大腸杆菌中,提供廉價高效的生物技術生產。返回搜狐,查看更多

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