免疫治療也可能加快腫瘤病情的快速惡化

近幾年癌症免疫治療的臨床應用獲得了快速發展。其中免疫檢查點阻斷劑，如PD-1等抗體藥物在免疫治療領域也顯示了突破性的療效。然而在PD-1/PD-L1抗體治療的癌症患者中，也觀察到小部分患者群體中有癌症快速進展的現象發生。2016年末巴黎Gustave Roussy研究所的研究人員報導了131例癌症患者中有12例在接受PD-1治療後的3個月內，其腫瘤生長速率翻了一番。這些學者將這部分患者的臨床表現稱之為腫瘤過快進展性疾病（Hyperprogressive disease，HPD)，提示免疫檢查點阻斷藥物也可能具有潛在的有害作用。我在2016年一篇博文裡介紹了這種臨床現象。詳見：[免疫治療（PD-1/PD-L1）中的腫瘤過度生長（HPD）]

兩年多的時間過去了，由於越來越多的類似臨床病例的出現，使得癌症過快進展的問題受到進一步的關注。最近一期[科學]雜誌發表了一篇文章，題目為：「腫瘤免疫治療也可能有黑暗的一面」（Cancer immunotherapy may have a dark side），對這一問題專門做了評述。文章還列舉了一個病例。是位65歲患有一種罕見子宮內膜癌的女性患者，在加州大學聖地亞哥分校（UCSD）腫瘤科接受治療。患者癌症已經擴散到肝臟，顯然預後非常不好，但她本人仍然感覺不錯，能夠勝任工作和游泳。作為最後的希望，醫生給她用了PD-1免疫藥物。雖然這種藥物可能在其他晚期癌症患者中有奇蹟般的效果。但是，當她開始用藥的3周後，腹部迅速腫脹，肝臟腫瘤已經迅速增大到像柑橘一樣大小（圖）。醫生說：「她剛剛出現了腫瘤爆髮式增長，雖然無論如何她都會死去，不幸的我們可能加快了她的死亡。」

患者PD-1治療前腫瘤體積不是很大（左圖）；PD-1治療3周後腫瘤快速長大（右圖）

目前，對於PD-1/PD-L1抗體治療的癌症患者中出現的HPD流行病學，自然特性和可預測指標等尚不十分清楚。因此，也有腫瘤醫生和研究人員懷疑，這種現象是否出於臆想，因為癌症快速增長可能是很自然疾病過程。任何腫瘤醫生在治療很嚴重的癌症時，都可能遇到患者病情急轉直下很快死亡的情況。也許在PD-1使用之前，患者腫瘤的自然特性就是要註定快速生長。在馬上召開的美國癌症研究協會年會上，美國FDA和國立癌症研究所（NCI）將組織的一次專家會議，專門討論如何進一步確認HPD的有關問題，以及怎樣確定哪些患者不應該接受PD-1類藥物治療的相關議題，同時科學家們也更為關注和希望了解免疫治療中HPD發生的機理。

迄今為止有關HPD發生機理有關的線索，主要包括一些癌基因如EGFR的突變，MDM2或MDM拷貝數量增加。也有的研究發現，在發生HPD的肺癌患者中，接受抗PD-1藥物時常用異常大量特定類型的巨噬細胞聚集在腫瘤組織內，提示PD-1抑製劑可能通過巨噬細胞將腫瘤微環境切換成刺激腫瘤生長的免疫抑製狀態。總之，這些初步的研究對發生HPD的機理的解釋還需要更加深入的工作加以證實。而在臨床上，尤其是在老年癌症患者中使用PD-1一定要特別謹慎。

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