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求索精神!在研B肝新藥 相繼開展組合研究_藥物

路曼曼(漫漫)其修遠兮,吾將上下而求索!自從科學家鑒定出牛磺膽酸鈉協同轉運多肽 (NTCP) 作為 HBV的受體,這也為B肝新機制藥物開發帶來機遇。現有HBV療法,如核苷(酸)類似物(NA),可以抑製B肝病毒複製,但還無法消除HBV,因此,該領域是全球尚未滿足的醫療需求。

求索精神!在研B肝新藥 相繼開展組合研究

一、HBV是尚未滿足的醫療領域

導致NA或IFN無法根除HBV,最主要原因是,HBV基因組作為穩定的共價閉合環狀DNA(cccDNA)在細胞中,可以持續存在很長一段時間。因此,以往藥物工作者開發的NA需要長期且通常是終身抑製HBV複製,才有助於降低HCC發生。此外,現有療法在臨床轉化中,被發現可能存在藥物依從性差、可能發生的不良反應以及成本高等特點。

全球當前正在開發的在研B肝新藥,多以新作用於HBV生命周期更多步驟為主,新型聚合酶抑製劑開發數量已經逐步減少。在研新機制B肝藥物,將把功能性治愈HBV作為既定目標,但目前也還未觀察到單一療法可實現這一結果。發現NTCP作為HBV/HDV共同受體進入細胞,在HBV藥物領域增加了一個新的藥物靶點。

二、進入抑製劑帶來新的藥物靶點

歐洲藥管局(EMA),已於2020年批準使用的Bulevirtide(myrcludex B或hepcludex)正是一種病毒進入抑製劑,獲批在歐洲三國用於治療丁肝病毒(HDV)感染。該藥物在針對HBV的臨床試驗,依然暫時停留2期。

Bulevirtide,是B肝病毒 I 表面蛋白前 S1 結構域的肉豆蔻醇化脂肽,能夠不可逆的和NTCP結合,從而實現阻斷病毒的進入機制。核苷類似物依舊是HBV主流抗病毒藥物,最初進入我國的NA是拉米夫定(LAM),隨著科學家不斷改進提高藥物屏障,並提高抗病毒療效,當前主要以恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺成為新版指南的優選NA。

三、和逆轉錄病毒相似卻又不同

而LAM、ADV等,由於長期被臨床工作者觀察到抗藥性,已逐步退出HBV領域主流市場,但部分藥物依舊是HIV領域主流抗病毒藥物。B肝病毒,它是目前科學界已知的最小的DNA病毒,是一種極小、具有包膜的DNA病毒,有3.2kb部分雙鏈基因組,其中包含4個編碼7種蛋白基因。

B肝病毒和許多逆轉錄病毒相似,它的複製機制需要病毒的聚合酶對RNA模板(前基因組RNA,簡稱pgRNA)進行逆轉錄。但是,B肝病毒也有和逆轉錄病毒不同的地方,那就是上述步驟主要發生在HBV複製生命周期後期,即pgRNA進入衣殼以後,產生部分雙鏈DNA(松弛環狀DNA,簡稱rcDNA)。

rcDNA,代表著釋放病毒顆粒中HBV基因組的成熟形式。在感染新細胞以後,rcDNA被導入細胞核,並且轉化為共價閉合環狀DNA(cccDNA),它可以作為所有B肝病毒RNA轉錄的模板。為了對抗HBV感染,細胞也進化出內在防禦機制。第一道防線,是由組成型表達或干擾素誘導的抑製病毒複製的限制因子組成的。

小番健康結語:目前,已有相當數量在研新機制藥物進入臨床試驗階段,正有多項在研新藥的組合研究,也不乏舊機制藥物+新機制藥物的聯合研究。比如,NA+TLR7/8激動劑、NA+FXR激動劑、NA+治療性B肝疫苗等等。

四、新藥研發人員更需要求索精神

已知可直接靶向cccDNA,暫時只有CRISPR/Cas9等先進技術,這些技術仍處於發展階段,但代表了一種比較有意思的藥物開發方向。短期內,將靶向B肝病毒本身的直接作用抗病毒藥物(DAA)與一些新機制免疫藥物組合試驗,是當前主流醫學專家認為有望實現功能性治愈HBV的合理方法,當然,這也要通過I期、II期乃至III期臨床試驗評估藥物安全性、有效性以及耐受性。

最近,觀看了典籍裡的中國,對講述楚人屈原的求索精神深有感觸,未來十年中,伴隨在研B肝新機制藥物陸續進入臨床研究,HBV藥物市場可能也將迎來變革。在新藥研發領域,求索精神,值得新藥科研人員學習,路曼曼(漫漫)其修遠兮,吾將上下而求索。返回搜狐,查看更多

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