卵巢癌診療添新進展：HE4聯合CA125優化全程管理！

來源丨醫學界腫瘤頻道

卵巢癌是所有婦科惡性腫瘤中死亡率最高的疾病。據統計，我國2015年卵巢癌新發病例5.21萬，死亡病例2.25萬，城市發病率均顯著高於農村。由於卵巢癌臨床癥狀缺乏特異性，早期癥狀不明顯，當患者出現盆腔包塊腫大或伴有腹水等常見併發症時往往已為晚期，錯過了患者最佳就診和確診的時間。卵巢癌難發現、難診斷、難治療，堪稱「婦癌之王」 。

作為一種新的腫瘤標誌物，人附睾蛋白4（HE4）在1991年偶然在附睾中被發現，並在2002年被證實可以作為卵巢癌診斷的血清標誌物。2007年全球首個HE4 檢測試劑盒獲歐盟CE批準，HE4用於卵巢癌監測的適應症於2008年通過美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。

2011年，Elecsys HE4檢測上市，同時術後HE4水準被證實可以預測複發性卵巢癌的手術效果。2015年，HE4中國人群參考區間研究結果發表。隨著醫學檢驗的不斷發展，HE4檢測在卵巢癌診療中的臨床價值日益凸顯。

近日，在由中國優生科學協會主辦的「第二屆生育相關疾病微無創治療論壇暨卵巢癌多學科診治進展論壇」上，中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科張淑蘭教授、復旦大學附屬腫瘤醫院檢驗科盧仁泉教授就HE4聯合CA125檢測在卵巢癌早期診斷、鑒別診斷、治療監測、風險評估到預後隨訪全程管理中的重要價值進行了深入探討與分享。

復旦大學附屬腫瘤醫院檢驗科盧仁泉教授

中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科張淑蘭教授

吉林大學第二醫院婦產科主任崔滿華教授作為論壇主席總結道：

隨著卵巢癌的發病率和死亡率逐年升高，卵巢癌的早期診斷一直是婦科腫瘤醫生苦苦追尋的目標之一。近年來，隨著HE4檢測投入臨床使用，卵巢癌診療進入了新時代。

HE4聯合CA125檢測幫助提升卵巢癌的早期檢出率，輔助診斷卵巢癌患者，更好地鑒別良惡性腫瘤，監測卵巢癌治療效果、轉移和複發。

一

HE4檢測助力提高卵巢癌早期檢出率

張淑蘭教授強調：「卵巢癌一直是婦科惡性腫瘤診治的熱點和難點，沒有成熟的早期診斷方法是一大難題。患者確診時有70%已屬晚期，治療後有70%的患者最終複發。卵巢癌晚期患者生存率低，規範化診療能夠提高患者五年生存率和生存品質，其中，早發現、早治療更是重中之重。」

目前，臨床上常用陰道超聲（TVU）和糖類抗原125（CA125）檢測診斷卵巢癌。由於形態學的複雜性，TVU對一些影像的判斷存在局限性，對於區分良性和惡性盆腔包塊的診斷表現不佳。而CA125在許多婦科良性疾病和其它系統性惡性疾病中均有升高，特異性低，單一標誌物檢測容易導致誤診或漏診。

有研究顯示，約20%-30%的上皮性卵巢癌（EOC）患者不表達CA125；超過50%的EOC早期患者不表達CA125。

「形態學結合血清生物標誌物有望提高惡性腫瘤預測的準確性。其中，腫瘤標誌物在臨床診療方面的指導意義重大，多種標誌物聯合檢測能夠提高診斷敏感性和特異性，可以作為卵巢癌篩查的一種策略。」張淑蘭教授指出。

HE4是卵巢癌最常見升高的標誌物，無論是疾病的早期還是晚期階段均出現mRNA和蛋白水準表達的升高。中華醫學會婦科腫瘤學分會編寫的《常見婦科惡性腫瘤診治指南（第4版）》推薦HE4和CA125聯合應用，HE4單獨檢測的敏感性為82.7%，特異性為99%，而聯合檢測可將卵巢癌診斷的敏感性提高至92%，並減少30%的假陽性率，能夠大大提高早期診斷EOC的準確性。

發表於《Biomarkers》期刊上一項納入155例懷疑卵巢腫瘤的患者回顧性研究分析顯示，在鑒別診斷EOC和腹膜結核時，HE4與實際病理診斷的一致性高於CA125，HE4聯合CA125檢測有效提高診斷準確性，並使假陽性率降到最低。盧仁泉教授指出：「HE4與CA125具有很好的互補性。此外，HE4不受患者月經周期干擾，可於任意一天進行檢測。」

2

發表在《Journal of Ovarian Research》期刊上我國一項多中心臨床研究發現，影響HE4濃度升高的顯著正相關因素包括年齡、絕經狀態、腫瘤的惡性程度及分期，中國表觀健康人群HE4總體參考值為105.1 pmol/L，略低於國外水準（140 pmol/L）。

HE4水準隨年齡增長呈現遞增趨勢，絕經後婦女較絕經前HE4水準有顯著升高。絕經前後婦女HE4的截斷值分別為68pmol/L和114pmol/L。因此，在臨床實踐中，臨床醫生需了解考慮患者年齡、絕經狀態等影響因素，選擇合適的參考值。

二

HE4聯合CA125對監測卵巢癌手術及化療效果更有效

研究證實，在病情進展（PD）、穩定（SD）與緩解（包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）階段之間，HE4濃度水準變化率差別具有顯著性。張淑蘭教授指出：「HE4濃度水準變化能夠反映疾病發展趨勢，與CA125療效判斷相比，變化幅度更大，對監測卵巢癌患者手術及化療效果更有效。」

發表於《Apmis Acta Pathologica Microbiologica Et Immunologica Scandinavica》期刊上一項納入198例接受初始細胞減滅術治療患者的前瞻性研究顯示，術前HE4水準如果小於250 pmol/L，中位無進展生存期（PFS）長達42個月，總生存期（OS）達到85個月；而HE4水準大於1,000 pmol/L時，中位PFS僅為12個月，OS為26個月。

證實初始腫瘤細胞減滅術前HE4水準與化療敏感性、PFS和OS有高度相關性。

發表於《Journal of Ovarian Research》期刊上另一項前瞻性研究納入30例晚期（FIGO III&IV期）EOC患者，比較新輔助化療前與3個療程後檢測HE4與CA125水準，結果顯示HE4聯合CA125檢測可大幅提高敏感性和特異性，是間歇性腫瘤細胞減滅術滿意度的最優預測因素。

此外，在卵巢癌預後評估方面，HE4水準高的患者轉歸差。89例所有分期卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲線提示，HE4高水準患者的存活率降低， HE4低水準女性5年存活率為59%，而HE4高水準女性的5年存活率僅為27%。

三

ROMA指數優化卵巢癌風險評估

近年來，國外多中心研究表明，利用CA125和HE4的檢測值建立的卵巢惡性腫瘤風險計演算法（ROMA）具有很高的敏感性和特異性，可有效輔助評估絕經前和絕經後的女性盆腔腫塊為EOC的風險，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤。ROMA指數能夠準確指導卵巢癌風險分層，識別94%的患有EOC的盆腔包塊患者，超過60%的EOC分期在 I-II期的患者在ROMA中出現高值 。

盧仁泉教授介紹道：

ROMA不是對血清CA125和HE4檢測結果的簡單疊加，而是在保持HE4高特異性的同時加入CA125。

對於絕經前出現盆腔包塊的女性，HE4特異性更高，ROMA權重也更高，可以用於盆腔包塊的鑒別診斷，當ROMA值大於等於11.4%時提示高風險；

對於絕經後出現盆腔包塊的女性，HE4和CA125的權重相當，聯合檢測特異性更高，能有效減少漏診，當ROMA值大於等於29.9%時提示高風險。

作為全球及中國體外診斷領域的長官者，羅氏診斷持續關注婦科腫瘤領域，不斷提供更完善和豐富的檢測產品，以提升女性健康管理。羅氏診斷HE4檢測聯合CA125檢測，僅需一管血，18分鐘即可為臨床醫生提供更準確的檢測結果，幫助改善卵巢癌的早期診斷與臨床管理。

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