B肝病毒生命周期多個步驟，是發現藥物靶標基礎，要想徹底根除HBV感染，可能有必要在HBV生命周期中靶向多個步驟，從而防止或者強烈減少B肝病毒在感染肝細胞中的複製，並阻斷從源頭的cccDNA形成。最近十年中，B肝病毒衣殼裝配被藥物科學家發現。
過去十年，B肝衣殼抑製劑方向，哪些在研新藥進入科學家眼中？
在對HBV衣殼早期的研究當中，通過電子顯微鏡和晶體學研究表明，B肝病毒的核心蛋白組裝形成2個大小不同的病毒衣殼，核心蛋白形成二聚體，可以作為組裝B肝病毒衣殼的基礎。就在過去的十年裡，一些基於上述技術進步可以導致抗病毒化合物被鑒定出來，這些化合物可以調節B肝病毒核心蛋白，主要是針對HBV衣殼的裝配。
相似的DAA藥物，對不同類型的病毒性肝炎導致的結果也是不盡相同。比如，目前pegIFNα2a和NAs（TDF、TAF和ETV）都是HBV感染患者的抑製HBV複製藥物，但是，它們很少可以實現B肝表面抗原（HBsAg）清除，所以，科學界才不斷開發靶向HBV生命周期更多步驟的化合物進入到臨床前和III期臨床試驗。直接作用抗病毒藥物（DAA）是針對C肝病毒生命周期中的特定步驟藥物，單一的DAA已經能夠促使HCV實現持續病毒學應答，但DAA對HBV方面，則在HBsAg表現不如人意。
DAA主要靶向B肝病毒聚合酶，能夠引起的HBsAg丟失或清除頻率非常低。這也正如開篇小番健康提到的，要想徹底根除HBV感染，在藥物發現方向，可能有必要在B肝病毒生命周期中靶向多個步驟，進而防止或強烈減少HBV在感染肝細胞中複製，並阻斷cccDNA形成。到目前為止，已經確定的B肝病毒生命周期幾個步驟主要是，進入受體、多種抑製HBV聚合酶、HBV衣殼裝配、cccDNA形成或HBV轉錄的HBV DAA候選藥物；
上述研究藥物，都處於藥物開發的臨床或臨床前研究階段。如，MyrcludexB，它屬於一種病毒進入抑製劑，雖然該研究藥物可以防止B肝病毒從受感染的肝細胞中擴散，但是它也有一些缺點，就是必須通過靜脈內注射來遞送。HBV DAA的一個代表性靶點是HBV衣殼裝配抑製劑，基於這種抑製劑可以阻止具有複製能力的B肝病毒顆粒形成。
HBV衣殼抑製劑，未來藥物開發前景幾何？
HBV衣殼抑製劑靶點的在研B肝新藥，目前，多數都以片劑形式，因其口服給藥便利，在將來HBV藥物開發領域，衣殼抑製劑類藥物更有可能是聯合核苷（酸）類似物（TDF、TAF或ETV）作為產生協同作用的輔助附加方法，即口服補充方案。
全球基於HBV衣殼抑製劑的研究中，已有越來也多數據表明，衣殼抑製劑+NAs可以降低HBV顆粒分泌。簡單的講，也就是兩種靶向HBV生命周期不同步驟的藥物聯合使用，NAs主要靶向的是HBV聚合酶，而衣殼抑製劑主要靶向HBV衣殼裝配，它們所產生的協同作用，相比於隻使用恩替卡韋或替諾福韋酯等核苷類藥物只能靶向HBV生命周期其中一個步驟，兩種作用機制截然不同藥物聯合可以實現HBV更高目標。
當前，目前國內外已有眾多藥企參與到HBV衣殼抑製劑藥物開發。國內的如GLS4（甲磺酸莫非賽定 2b期）、QL-007（2期）、KL060332（1期）、GST-HG141（1b期）、CB-001（IND）等；國外的如ALG-000184（1a/1b期）、GLP-26（臨床前）、EDP-514（1期）、ALG-001075（臨床前）、ABI-H2158（2期）、JNJ-6379（2期）、JNJ-0440（1期）、RG7049389（RG7907）（2期）、AB-836（1a/1b期）、新增VNRX-9945（臨床前）等（上述研究藥物未上市，正處於臨床前或臨床研究階段評估其安全性和有效性）。已淘汰研究藥物有Enanta公司的EP-027367、Arbutus公司的AB-506和AB-423。返回搜狐，查看更多
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