在基於載體疫苗開發的新藥中，TG-1050是一種非複製型腺病毒五基疫苗編碼載體，它的表達含有HBV聚合酶、B肝核心抗原、B肝表面抗原結構域的融合產物，在其臨床前研究中，在小鼠體內已被證明具有免疫原性並具有抗病毒作用。
B肝在研新藥基因工程，T細胞過繼轉移，臨床前開發思路及進展
在TG-1050的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究包括2個連續階段，即一個單劑量隊列（n=12）和一個多（3）劑量隊列（n=36）。負責本研究人員使用3種劑量分別為109、1010、1011病毒顆粒的TG1050。結果表明，3個劑量的γ-0疫苗都能產生更多的靶向γ-0疫苗。使用攜帶B肝病毒蛋白編碼區的病毒載體本身具有免疫原性，從而產生抗載體抗體。
由於這種方法需要多劑量，因此，本研究人員介紹，隨後的注射可能會因為存在預先誘導的抗體而降低效率。增強免疫涉及使用異源載體的方法，可被指示以嘗試最大限度地提高效力，例如，改良後的安卡拉痘苗株或巨細胞病毒。以上就是通過載體疫苗開發慢性B肝新藥的思路及藥物研究進展，還有基因工程T細胞的過繼轉移新方法進行研發。
因為研究人員注意到，慢性B肝患者的T細胞衰竭能否被克服，免疫功能在多大程度上，得以恢復以控制HBV仍不得而知。解決這個問題的其中一種方法是，在體外產生功能有效的T細胞，這些T細胞來源於擬治療的慢性B肝患者，具有抗HBV的特異性，然後，這些細胞可以被重新注入，試圖克服免疫功能的不作為。
基於這項科研發現，目前已有文獻記載的是，從骨髓和實體器官移植的案例中，有證據表明工程化抗原特異性T淋巴細胞的過繼轉移可以起作用。從自發清除B肝病毒感染者的骨髓移植到慢性B肝病毒感染者的體內，可以有效地控制B肝病毒複製。同樣，在接受B肝表面抗原陽性移植物的肝移植患者中，B肝病毒清除也得到了緩解。
因此，採用基因工程化的自體T細胞表達HLA I 類限制性表位的T細胞過繼治療，是目前全球針對該靶點開發新藥的一種可行抗HBV方法。研究人員從慢性B肝患者外周血中，分離出的T細胞可以在體外擴增和活化，然後通過使用編碼HBV特異性T細胞受體的病毒載體，能夠識別與HLA-I類抗原相關的HBV蛋白肽，從而構建抗HBV的特異性。
這種新方法在HBV轉基因小鼠與慢性B肝病毒感染引起的肝癌患者中也得到證明。研究人員發現，對以上情況的修飾細胞的再灌注進行試驗，提供了令人鼓舞的科研結果。在這方面已採用的其他方法，還包括通過電穿孔適當的mRNAs來瞬時表達HBV特異性TCR，以及產生具有有限溶解能力，但具有有效抗病毒特性的HBV特異性T細胞（例如，激活APOBEC3）。
另一種方法是，使用能夠識別HBV感染細胞而不依賴患者HLA單倍型的T細胞。這種細胞被設計成表達一種嵌合抗原受體（CAR），該受體包括一個帶有CD28（共刺激分子）的HBV特異性抗體片段和CD3的zeta胞內結構域。如果使用抗B肝表面抗原（HBsAg）的CART T細胞，使用逆轉錄病毒載體運送這些嵌合受體，可以識別和殺滅表達B肝表面抗原的HBV感染肝細胞，並清除cccDNA。
在轉基因小鼠模型試驗中，研究人員注意到這些可定位於肝髒，並影響HBV複製。HBV-DNA和B肝表面抗原水準，在具有嵌合人類肝髒的HBV感染免疫缺陷小鼠模型中，實現了降低。因此，研究人員指出，毫無疑問，上述方法是有希望的，但研究工作仍然處於早期發展階段。此外，它們在臨床上的應用也帶來了許多實際困難，包括大量工程化T細胞的生產、嚴格監管的過程、必要的繁瑣的技術操作以及需要訓練有素的技術人員。
小番健康結語：以上介紹的是基於基因工程T細胞的過繼轉移開發慢性B肝新藥的臨床前研究進展和試驗數據，以及非複製型腺病毒五基疫苗編碼載體TG-1050試驗數據，來自發表於2020年10月1日臨床醫學雜誌上，該內容屬於專刊《B肝病毒感染的自然史與臨床後果》（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。返回搜狐，查看更多
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