【肝霖特寫丨077】追求更高的臨床治癒率，核苷類藥物序貫 or 加用長效干擾素？

引言

當現有抗病毒藥物已經能使慢B肝患者獲得臨床治癒後，大家便開始積極探索如何更加合理的利用現有藥物使臨床治癒率更上一個台階。核苷類藥物和長效干擾素從來就不是敵人，而是戰友，如何配合才能最大幾率的獲得戰爭的勝利？初治患者和核苷經治患者誰更有優勢？核苷類藥物和長效干擾素是序貫好還是聯合好？肝霖君今天以幾篇文獻為背景與大家探討探討。

證據1

最近來自重慶醫科大學附屬第二醫院的胡鵬教授團隊在Aliment Pharmacol Ther 期刊上發表了一篇薈萃分析，系統綜述了針對慢B肝臨床治癒，基於長效干擾素的四種聯合治療策略（初治、核苷經治、序貫、加用）哪一種更優。

檢索Medline、Web of Science和EMBASE資料庫2017年12月前的研究。並用隨機效應模型匯總了聯合治療後HBsAg清除的比例。最終24個研究納入了此薈萃分析。

研究分析發現，核苷經治策略比初治策略更易獲得臨床治癒（11% vs. 8%, P = 0.036）。

序貫策略比加用策略更容易獲得臨床治癒（14% vs. 8%, P = 0.012）。

證據2

來自日本廣島大學Yumiko Tatsukawa等最近發表了一篇關於核苷經治患者序貫長效干擾素治療對於降低HBsAg水準優於加用長效干擾素治療的初步研究。

該研究納入21例核苷經治後達到HBV DNA檢測不到的HBeAg陰性慢B肝患者，序貫長效干擾素治療（10例）或加用長效干擾素治療（11例）。

研究發現序貫治療組在長效干擾素治療期間HBsAg下降比加用組顯著，且在長效干擾素治療結束後1年，序貫治療組中有50%患者HBsAg下降大於0.5 log IU/ml，加用治療組所有患者HBsAg均無太明顯下降。

單因素分析表明，序貫治療與長效干擾素治療期間的HBsAg下降> 1log IU/ml有相關趨勢（P = 0.06），序貫治療與長效干擾素治療後1年的HBsAg下降顯著相關（P = 0.012）。

因此，核苷經治患者採用序貫長效干擾素治療策略在HBsAg下降方面會顯著優於加用長效干擾素策略。

2017年亞太肝病年會上，SWAP研究的中期研究結果表明對於核苷經治患者，序貫PEG IFN治療的臨床治癒率與加用PEG IFN相當。

試驗設計如下，核苷經治達到HBV DNA陰性的慢B肝患者共310例納入本研究，分為三組：繼續核苷單葯治療（n=62），加用PEG IFN治療（n=124）和序貫PEG IFN治療（n=124）。

中期結果發現，對於臨床治癒，加用和序貫PEG IFN均顯著優於繼續核苷單葯治療，但是加用和序貫PEG IFN之間並無差別。

雖然從上述研究中可以看到不同的結論，但我們基本可以發現核苷經治患者採用基於長效干擾素的治療策略的臨床治癒率要優於初治患者，至於是採用序貫長效干擾素還是聯合長效干擾素治療更具優勢，並無定論，不同的研究背景、人群、分析方法都會影響研究的結果。可能今後會有更大樣本量的，更多的循證醫學證據出現，來確定到底哪種策略更具優勢。或者是有更優勢的聯合策略出現，比如長效干擾素脈衝治療策略，這都需要今後越來越深入的研究來證實。總的來說，慢B肝患者如果想追求更高的臨床治癒率，必須採用基於長效干擾素的治療策略。這也是中國肝炎防治基金會推出中國慢性乙型肝炎臨床治癒（珠峰）工程項目的目的所在。

參考文獻：

1. Qiu K, Liu B, Li SY, et al. Systematic review with meta-analysis: combination treatment of regimens based on pegylated interferon for chronic hepatitis B focusing on hepatitis B surface antigen clearance. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:1340-1348.

2. Tatsukawa Y, Tsuge M, Kawakami Y, et al. Reduction of hepatitis B surface antigen in sequentialversus add-on pegylated interferon to nucleoside/nucleotide analogue therapy inHBe-antigen-negative chronic hepatitis B patients: a pilot study. Antivir Ther2018.

3. Switch or add peginterferon to chronic hepatitis B patients already on nucleos(t)ide analogue therapy (SWAP study): interim analysis. APASL 2017. OP 220.