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新驚喜!Nature揭示:琥珀酸,促進小鼠脂肪燃燒

生物探索編者按

琥珀酸(succinate),一種新陳代謝的產物,能夠促進熱量的產生。科學家們最新發現:通過餵食含有琥珀酸的水可以阻止高脂肪飲食的小鼠發胖!他們證實,這一原本「不起眼」的分子可以促進棕色脂肪的燃燒。

通常,減肥有兩種方式:少吃(減少熱量的吸收)、運動(消耗更多卡路裡)。7月18日,《Nature》期刊新發表一篇文章,揭示了一種更為簡單的方式,有望為解決人類肥胖問題提供指示。

哈佛大學醫學院、Dana–Farber癌症研究所的科學家們找到了一個「神秘分子」——琥珀酸(succinate),證實它可以激活小鼠體內的棕色脂肪,促進脂肪的燃燒。

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棕色脂肪「特殊」的地方

眾所周知,我們機體含有兩類顏色截然不同的脂肪細胞:白色脂肪和棕色脂肪。其中,白色脂肪堆積在皮下,負責儲存多餘熱量,引發肥胖;而棕色脂肪會燃燒脂肪將其轉變為熱量,是哺乳動物保持體溫的關鍵。

相比於白色脂肪,棕色脂肪細胞含有更小的脂滴(Lipid droplets)、更多的線粒體。線粒體大家很熟悉,能量代謝的主要場所。脂滴是一種細胞器,負責調控細胞的能量平衡。

為什麼線粒體更多呢?我們都知道,線粒體中能量代謝的主要通路是三羧酸循環(TCA)——將葡萄糖、乳酸和脂肪等營養物質降解為二氧化碳,並利用存儲於營養物質中的能量產生高能電子。這些電子會進一步促進質子(氫離子,H+)從線粒體內部進入細胞器內外膜之間的太空。通常情況下,質子會通過一種跨膜複合蛋白ATPase重新進入線粒體基質中,ATPase會利用儲存於質子鏈中的能量將ADP分子轉化為攜帶能量的ATP分子,從而產生機體使用的大部分能量。

但是對於棕色脂肪而言,質子會選擇另一種線粒體內膜蛋白,即解偶聯蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)。這種轉運體會將質子運輸與ATP生成過程分離,有效地將電子傳遞鏈的能量浪費掉。

這意味著,棕色脂肪能夠將卡路裡作為熱能消耗掉!這一優秀的能力吸引了大家的興趣,科學家們希望藉此過程解決肥胖問題。

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促進棕色脂肪「燃燒」?

如何激活棕色脂肪燃燒?關鍵的問題在於找到棕色脂肪消耗卡路裡的「開關」。從巨集觀上看,這一問題的答案是暴露於寒冷中,因為寒冷會促進棕色脂肪的燃燒。從分子上看,科學家們推測:大腦感受到冷,並將這一信號通過由β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptors)介導的過程傳遞給棕色脂肪。

但是靶向這一受體的藥物並沒有成功阻止肥胖。所以科學家們不得不尋找其他的通路。Dana–Farber癌症研究所的Edward T. Chouchani和團隊從尋找棕色脂肪特有的代謝物開始,這些代謝物在寒冷的環境中濃度會增加。最終,他們發現了琥珀酸——TCA循環中一個代謝中間體。

TCA循環通常被認為是發生於細胞內的過程。所以,大多數琥珀酸被同一細胞所消耗。但是,一些琥珀酸會進入血液。研究團隊證實,血液中的琥珀酸會釋放一個關鍵的機制,促進肌肉活動,所以寒冷環境下小鼠會發抖。

為了追蹤血液中循環的琥珀酸,Edward T. Chouchani團隊給小鼠注射了帶有重碳同位素標記的琥珀酸。結果發現,這些琥珀酸會在棕色脂肪中優先累積。這意味著,琥珀酸與脂肪組織有關聯。

真正有意思的是,當飲用含有琥珀酸的水持續4周後,即便食用高脂肪食物也會阻止小鼠發胖。而且,這些代謝物依賴於UCP1——琥珀酸大多數有益的代謝作用在缺乏UCP1蛋白的突變小鼠中都不存在。

所以,琥珀酸負責激活棕色脂肪中的熱量產生、卡路裡消耗。

琥珀酸究竟如何精確調控熱量產生?在TCA循環中,琥珀酸會被琥珀酸脫氫酶催化分解,產生活性氧(ROS)分子——被認為可以促進棕色脂肪產生熱量。因此,研究團隊認為,琥珀酸聚集會導致琥珀酸脫氫酶的活性增加,從而上調ROS水準,最終加快卡路裡燃燒。

然而,科學家們並不清楚,棕色脂肪細胞內TCA循環中的琥珀酸作用是否真的足以改變ROS水準、產生熱量。他們推測:琥珀酸可能會引發尚未被發現的棕色脂肪信號系統;或者,身體的另外一些部位,例如大腦,同樣也能感受到循環的琥珀酸,然後將信號傳遞給棕色脂肪促進後者燃燒。

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「喝水減肥」?

當然,人類與小鼠不同,最明顯的差異就是人類體型較大。因此,我們比小鼠更擅長保暖,但是散熱較差。也許正因為這些原因,棕色脂肪在我們身體內所佔比例要低很多。此外,隨著年齡的增長,棕色脂肪會減少。這些特性可能會限制棕色脂肪的代謝活動。

但是,這一研究依然給了我們新驚喜。此前,我們從未認為TCA循環的中間體是代謝的關鍵因素。如果未來琥珀酸被證實可以促進人體的脂肪燃燒,將為解決肥胖提供新的思路。

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2)An unexpected trigger for calorie burning in brown fat

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