文丨癌度醫學部
今年10月份，FDA通過了9價HPV（重組人乳頭瘤病毒）疫苗（Gardasil 9）的補充申請，自此，9價HPV疫苗的適應接種人群從之前的9-26歲擴大到了9-45歲的女性及男性。
接種人群的擴大讓HPV疫苗可以惠及更高年齡的患者，且可以惠及男性，這讓HPV獲得了更大的關注。
而我們通常所說的HPV疫苗一般是指HPV預防性疫苗，那麼，HPV疫苗是否也可以用於癌症的治療？
答案是肯定的！
近年來，HPV治療性疫苗的開發也如火如荼，很多已經進入臨床II、III期，不久或可上市。如果把HPV預防性疫苗比作抵抗癌症的「盾」，那麼，HPV治療性疫苗就是抗擊癌症的「矛」。
下面，癌度帶大家一起來看看HPV疫苗的「盾」與「矛」：
何為HPV ？
HPV是英文Human Papilloma Virus的縮寫，翻譯成中文是人乳頭瘤病毒。
現有的研究證明，HPV與宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰道癌、咽喉癌、陰莖癌、咽喉癌、尖銳濕疣等多種人類疾病有關，表一給出了HPV可導致的女性及男性疾病及其與HPV相關率。
在此，筆者想劃一下重點：
①. 近乎全部（99.7%）的宮頸癌都是由高危型HPV持續感染引起的，畫個圖給大家體會一下：
②. HPV不但與宮頸癌有關，還與肛門癌等多種人類疾病有關；
③. HPV不但與女性疾病有關，還與陰莖癌等多種男性疾病有關。
何為HPV疫苗？
我們首先需要明確一點：
HPV不止一種亞型，先分離鑒定的亞型就達130餘種，而且，不同的亞型侵襲的組織部位有別，關聯的疾病也不盡相同。我們通過表格來看一下這些關係：（表二）
那麼，所謂HPV疫苗，廣義上講自然就是用來預防這些疾病的疫苗，但目前我們常提到的HPV疫苗（可稱作狹義HPV疫苗）通常是指用來預防宮頸癌的疫苗。而HPV疫苗的「價」是指這些疫苗所能防禦的HPV亞型，所以，HPV疫苗的「價」越多，能夠預防的疾病亞型也就越多。
目前，已經上市的HPV疫苗有「二價」，「四價」，和「九價」三種，我們通過表三一起了解下這些疫苗的具體資訊：
以上三種疫苗目前均在我國上市，其中九價HPV疫苗是今年上半年剛在我國獲批上市。
值得一提的是，相對於二、四價HPV疫苗，九價HPV疫苗包含了亞洲人最容易感染的HPV52、28兩種亞型，因此在我國上市至關重要。而且，九價HPV疫苗覆蓋足以預防90%以上的宮頸癌。
HPV疫苗適宜接種人群
1）先談男女：
就FDA批準的情況來看，二價HPV疫苗僅適用於女性接種，而四、九價HPV疫苗女性、男性均可接種。
2）再談老少：
就共性來看，這三種HPV疫苗推薦接種年齡都是9-26歲，且一般認為最佳接種年齡為9-14歲。
在本次新批準之後，九價HPV疫苗可適用於9-45歲的女性及男性，但27-45歲的新適應範圍目前尚未在國內獲批。
根據我國2017版《子宮頸癌綜合防控指南》建議，我國宮頸癌疫苗接種的重點人群是13～15歲女孩。
接種HPV疫苗有哪些注意事項？
接種者需要將過敏史、月經史、懷孕等情況告知醫生。
一般地，對乳膠有過敏反應人群禁用二價HPV疫苗；對酵母有立即過敏反應人群禁用四、九價HPV疫苗。
其次，患有中重度疾病人群需要延緩注射HPV疫苗；以及在使用某些免疫製劑、感冒等身體處於不穩定地狀況下需要延緩注射HPV疫苗。
雖然目前HPV疫苗對孕婦、胎兒顯示沒有危害，但是建議孕婦或準備懷孕的女性，不建議注射HPV疫苗；如果注射第一針後發現懷孕，也要暫停注射疫苗，待產後繼續補充完成接種；如果接種疫苗完成後想要懷孕，建議等待3-6個月在做考慮。
最後需要指出地是，雖然接種九價HPV疫苗可以預防大部分宮頸癌，但仍然不能預防所有致癌高危型HPV感染，因此，即使接種了宮頸癌疫苗，仍然需要定期進行宮頸癌篩查。
六類HPV治療性疫苗及其特徵
前面所說的HPV疫苗是指 預防性疫苗，並不能治療已經發生的HPV相關疾病。
近年來，隨著基因組學和蛋白組學對腫瘤抗原的解析，針對各種抗原設計的治療性疫苗開始了動物和人體臨床試驗，HPV治療性疫苗也應運而生。
就HPV的致癌機制而言，目前HPV治療性疫苗針對的靶抗原基因主要是E6、E7、E2、E5。其中，E6、E7蛋白被認為是最重要的致瘤蛋白，在體內可持續表達於HPV陽性的細胞；E5蛋白主要通過增強表皮生長因子受體的活性來實現致癌能力。
而就HPV治療性疫苗組成成分而言，可將其分成6大類：肽類疫苗、蛋白疫苗、載體疫苗、DNA疫苗、樹突細胞疫苗以及過繼細胞疫苗。至於這幾種治療性疫苗的優缺點，請看錶四總結。
表四：六類HPV治療性疫苗及其特徵
目前HPV治療性疫苗的臨床前及臨床研究現狀
表五統計了目前研發進展較快的臨床前及臨床研究階段的HPV治療性疫苗，其中，進展最快的MVA E2治療性疫苗已經進入臨床III期研究，該疫苗能有效刺激機體產生針對HPV的免疫反應並使高級別病變減退。
表五 HPV治療性疫苗的臨床前及臨床研究現狀
針對1176例HPV引起上皮內病變的女性和180例僅患有疣的男性中開展的Ⅲ期臨床試驗顯示，MVA E2治療性疫苗能使89.3%女性的病變消退，100%男性的病變消退。
表五中所示HPV治療性疫苗臨床試驗針對宮頸癌的有：E7（Lm-LLO-E7, ADXSⅡ-001，axalimogene filolisbac）、TA-HPV以及HPV16E7等。其中，E7（Lm-LLO-E7, ADXSⅡ-001，axalimogene filolisbac）是由Advaxis公司開發，是一種基於HPV16 E7抗原的滅活減毒李斯特菌載體疫苗，其I期臨床顯示，所有患者均可耐受此疫苗，且15例傳統療法失敗的晚期患者中有8例病情得到控制，治療的12個月總生存率為38.5%。
值得一提的是，2018年7月，FDA批準了一項I/II期臨床研究，該研究聯合了阿斯利康的PD-L1單抗藥物——度伐魯單抗（durvalumab，I葯）與E7（Lm-LLO-E7, ADXSⅡ-001，axalimogene filolisbac）治療晚期、複發難治性HPV相關宮頸癌和HPV相關的頭頸癌。
如下圖所示，該臨床試驗將比較I葯、ADXSⅡ-001二者單用及二者聯合用於治療的療效。筆者認為，二者強強聯合，必會擦出神奇的火花！
圖：度伐魯單抗（durvalumab，I葯）聯合ADXSⅡ-001治療宮頸癌、頭頸癌實驗設計
從上面分析來看，HPV治療性疫苗的研究所取得的進展也是非常積極的，對相應疾病的治療效果可觀，這些積極的臨床研究數據都將推進這些疫苗的上市進程。
而且，隨著HPV治療性疫苗開發技術的不斷成熟，未來定會不斷出現更多更優秀的HPV治療性疫苗。
更值得期待的是，HPV治療性疫苗與PD-L1等明星藥物聯合用於相關疾病治療的研究已經取得了一定進展，這些治療方式的創新，也給癌症的治療帶來了新的希望。
最後，提醒一下讀者，如果您或您的親人朋友有相關病情，不妨向醫生顧問相關臨床應用，說不定可以獲得驚人的治療效果。
參考：
1. 趙爽 , et al., HPV治療性疫苗研究進展, 2018, 《中華預防醫學》
2. Ricardo Rosales，et al., Regression of Human Papillomavirus Intraepithelial Lesions Is Induced by MVA E2 Therapeutic Vaccine,2014, Human Gene Therapy
3.http://www.firstwordpharma.com/node/1578748#axzz5LPwlfcKL
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