把藥物特異性地定位到與B肝病毒複製模板cccDNA相互作用的肝細胞核因子 (HNF) 蛋白之上，也許是今後這個領域科研人員需要嘗試的工作，以開發此類潛在抑製劑。什麽是肝細胞核因子 (HNF) ？
B肝2類CpAM開發進展，未來藥物靶點，或有HNF激動劑
HNF，是目前已知最大的肝髒特異性轉錄因子家族之一，屬於核受體超家族。HNF1α與其他HNF1α成員形成同源/異源二聚體，來增加preS、X 啟動子和增強子 II活性的轉錄活性。當它激活NF-kB通路時，HNF1α可以反過來抑製轉錄。HNF3α/β/γ 同源/異源二聚體結合preS啟動子、增強子 I、增強子 II，並上調它們的轉錄活性。
HNF4α主要靶向核心啟動子，而且還能夠增強其在HCC細胞而非HeLa細胞中的轉錄。相較之下，富含肝髒的HNF6抑製S啟動子的轉錄，但對其他啟動子或增強子則沒有影響。當前，根據現有針對上述藥物設計思路來開發，全球還沒有任何一種HNF激動劑與拮抗劑進入臨床研究。形象地說，HNF4α包含有一個配體結合的口袋，因此，小番健康已經注意到一些科學家已經將目光看向，探討HNF4α能不能作為慢性B肝潛在的藥物設計靶點。
距離2021年歐肝年會（EASL2021）已經結束整整1個月，一些已經被研究人員摸清確定機制的研究藥物取得了積極進展，尤其是RNAi干擾類藥物。此外，上一章小番健康也介紹了衣殼組裝調節劑（CpAM）因其可以影響cccDNA，並且候選藥物眾多，也是一個有希望的靶點。
研發人員設計的多數CpAM都是可以口服給藥的，並且還與核苷類似物正在組合使用試驗中。之前曾經介紹，這種新機制的衣殼抑製劑，全球主要分1類和2類。JNJ-6379是一種2類的CpAM，正在聯合核苷類似物進行第2期臨床試驗中。根據已經披露的該藥物數據看，雖然JNJ-6379+NA可以有效地抑製HBVDNA和HBVRNA，但在第24周時，B肝表面抗原水準下降幅度相對適中（對e抗原陽性未治療患者為0.4log）。
另一種2類CpAM是ABI-H0731 (Vebicorvir) ，當它與NA組合使用時，和單獨使用NA相比，這種組合方法可以使HBVDNA和HBVRNA的水準下降速度更快、幅度更大。在既往已經披露的該研究藥物數據看，有26名B肝e抗原陽性患者和43名B肝e抗原陰性病毒抑製患者，接受了Vebicorvir+NA治療76周（最長148周）。分別有23名與18名受試者符合停藥標準，定義為HBVDNA<20 IU/mL且B肝e抗原陰性或e抗原水準≤ 5 IU/mL在第76周前≥6 個月。
但是，在停藥之後，100%存在病毒學複發，沒有人達到B肝表面抗原血清學清除率。因此，儘管Assembly Biosciences公司的候選藥物Vebicorvir被臨床工作者證明具有良好的耐受性，但上述數據已經排除了Vebicorvir作為慢性B肝患者有限療程方案的開發潛力。2021年2月末，Assembly公司也在其公告中明確宣布，Vebicorvir不會進入3期臨床試驗，而是把研發重點放在更有效的下一代衣殼組裝調節劑（CpAM）。
美國臨床階段生物製藥公司（Aligos Therapeutics）研發的另一種2類CpAM是ALG-000184（ALG-001075前藥），它的第1期初步進展已經公布。負責ALG-000184的奧克蘭大學Ed Gane醫學教授曾經介紹，在其1期開始服用研究藥物後，觀察到受試者的HBVDNA迅速而且大幅下降！目前，ALG-000184的臨床開發還比較順利。
該公司另有一種相同靶點候選藥物，名為ALG-001075。臨床前研究顯示，其對B肝病毒基因型A至J表現出廣泛抗病毒活性，並對多數已知核苷耐藥突變和CpAM耐藥突變F23Y、I105F、I105T、T109M、Y118F 和 T128I的抗病毒活性保持不變。
小番健康結語：一方面，臨床工作者正在積極證明一些新機制慢性B肝候選藥物的安全性和有效性，它們正在進行第1期和第2期臨床試驗當中。另一方面，研發人員也在積極尋找新藥物靶點，如HNF激動劑與拮抗劑。返回搜狐，查看更多
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