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B肝新靶點HBSC11,La蛋白抑製劑,早期實驗室設計_研究人員

HBV-TLR7的口服激動劑研發方向,全球藥企研究人員對其早期開發熱度積極性較高,但也遇到相關難點尚未解決。以美國吉利德科學的GS-9620為例,它是一種TLR7口服激動劑,早期研究了其在健康志願者/C肝患者/HBV患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。

B肝新靶點HBSC11,La蛋白抑製劑,早期實驗室設計

上述介紹的是早期GS-9620的三個第1期臨床試驗,GS9620在0.3毫克/天、1毫克/天、2毫克/天、4毫克/天、6毫克/天或12毫克/天的口服劑量時,表現出對GS-9620吸收和耐受性良好。由於其趨化因子/細胞因子和IFN刺激基因(ISGs)可以在≥2毫克的劑量下誘導,因此最終研究人員還調整測試劑量為0.3毫克、1毫克、2毫克和4毫克。

結果表明,GS-9620的最常見不良反應是流感樣症狀和頭痛。在健康志願者中,最小的不良事件與血清IFN-α水準升高相關的症狀相似。在多數HBV和HCV患者中,不良事件從輕度到中度不等,16.7%(8/48)和12% HCV和HBV患者血清中可檢測到IFN-α水準。觀察到一種短暫的劑量依賴性ISG15誘導,在48小時內達到峰值,隨後在7天內下降到基線水準。

然而,HBV患者的HCV-RNA並未顯著變化,HBV感染患者的B肝表面抗原(HBsAg)或病毒載量HBV-DNA水準也未顯著下降。因此,全球研究人員描述了TLR家族或其亞群在治療HBV方向的潛力,曾有報導指出,TLR3和TLR 2/4介導的先天免疫應答可控制HBV感染。相應的TLR7和TLR9在慢性HBV感染者中作用研究,以及上述關於GS9620研究進展和結論,均可在權威醫學期刊查找到。

除了上述介紹的,主要基於激活人體線條免疫反應的重要靶點:Toll樣受體激動劑研發B肝新藥外,新靶點La蛋白抑製劑也在相關報導中介紹。La蛋白,是一種分子量為47 kDa的磷蛋白。早期它被人們視為系統性紅斑狼瘡(SLE)和原發性乾燥綜合症(pSS)患者產生的自身抗原。現有研究數據證明,人La蛋白是一種多功能的RNA結合蛋白,同時參與到HBV-RNA代謝。

在其早期也曾有一項研究表明,La蛋白對HBV具有保護作用,蛋白激酶CK2(酪氨酸激酶II)使La蛋白在366絲氨酸位點磷酸化,從而激活La蛋白功能。在其體外實驗中,也曾表明La蛋白是HBV-RNA轉錄因子。它可以把B肝表面抗原(HBsAg)特異性細胞毒性T細胞,轉移到HBV感染的轉基因小鼠的肝髒,可以降解HBV-RNA,導致小鼠La蛋白消失。

基於上述重要發現,La蛋白是參與到HBV複製。有研究人員還使用了虛擬篩選技術,通過多層次分子對接和靶標篩選過程,篩選了La蛋白結合位點。通過使用Specs數據庫和實驗室化學數據庫,一種新的靶向人La蛋白抑製劑(HBSC11)被證明具有抗HBV作用。這是一項體外實驗,該實驗表明HBSC11能夠有效地抑製La蛋白的轉錄和表達。返回搜狐,查看更多

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