B肝藥物設計發現史，NAs經過修飾，被細胞或病毒酶識別_諾福韋

公開日: 2021-02-22

核苷或核苷（酸）類似物（NAs）發現至今，其早期設計不僅局限在B肝病毒（HBV），還包括HIV、HCV、單純皰疹病毒（HSV）、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）以及人巨細胞病毒（HCMV）等抗病毒藥物方向。

B肝藥物設計發現史，NAs經過修飾，被細胞或病毒酶識別

總體來看，核苷（酸）類似物（NAs）的廣譜抗病毒設計潛力，支持它們在各種疾病的發展前景，以治療或預防全球範圍內已有或新出現的傳染病。核苷以及核苷（酸）類似物是全球重要的抗病毒、抗寄生蟲和抗癌治療藥物，已廣泛應用在臨床中。核苷是由一個糖部分和一個核鹼組成，而核苷酸是由一個糖部分、一個核鹼和至少一個磷酸鹽或類似磷酸鹽組成。

經過修飾的核苷和核苷（酸）類似物，可以模擬自然核苷和核苷酸結構，能夠被細胞或病毒酶識別。許多策略如開環,N-conjugation鹵化，曾提出設計新型核苷或核苷（酸）類似物，如無環柔性水泥類似物，二環嘧啶核苷類似物，咪唑吡啶核苷類似物。除了n-核苷類似物的發展，c-核苷類似物也被科學家考慮，因為它們對磷酸化酶引起的磷酸化降解，更具有穩定抗性。

全球相關領域的藥物化學家關注到，n-核苷通過一個氮將其糖部分連接到其核鹼上，而c-核苷使用一個碳原子代替氮將糖部分連接到核鹼上。現有已批準的小分子化合物中，它們可用於治療病毒感染和癌症等，根據它們的化學結構，可以分為腺苷核苷酸類似物，比如富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）；

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胸腺嘧啶核苷類似物，溴呋啶（帶狀皰疹病毒，brivudine）；鳥苷類似物，如伐昔洛韋（Valacyclovir）等。這些化合物的抗病毒作用機制，其中核苷和核苷（酸）類似物模仿天然核苷的結構，可以被細胞和病毒酶，例如DNA和RNA聚合酶識別。由於它們的結構修飾，還能夠破壞或終止病毒複製和生物過程。CXCR4抑製劑plerixafor，可以阻斷CXCR4與其天然配體CXCL12的相互作用，從而將CD34+幹細胞從骨髓動員到外周血。

現有已獲批的核苷（酸）類似物中（截止2021年初），包括治療HIV和HBV的富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF，Vemlidy®）；阿德福韋（HBV）等。目前來看，在全球範圍內最受歡迎的抗病毒藥物之一，即針對HIV和HBV的富馬酸替諾福韋酯和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。在1993年，科學家曾經在動物實驗中，研究了上述藥物。

比如，替諾福韋(R)-9-(2-磷酸基甲氧基丙基)腺嘌呤(R)- pmpa)對MT-4細胞的抗HIV-1 (EC50 = 5.9±0.45 μM)和HIV-2 (EC50 = 4.9±0.45 μM)的抑製作用。在恆河猴中，在病毒接種前的48小時、接種後4小時或接種後的24小時，進行皮下注射替諾福韋，可以預防免疫缺陷病毒感染，且無毒性。為了增加口服生物利用度，替諾福韋此後衍生為其口服前藥形式，稱為替諾福韋二吡呋酯。

替諾福韋二吡呋酯，進行兩次細胞內磷酸化後，成為替諾福韋二磷酸的活性代謝物，作為鏈終止因子，阻斷了HIV逆轉錄酶與HBVDNA聚合酶。該化合物，在全球範圍內自2001獲批以來，富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF) 作為高活性抗逆轉錄病毒治療的支柱HAART，在HIV治療中得到了廣泛應用。返回搜狐，查看更多

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