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2價,4價,9價……HPV疫苗究竟能給中國女性帶來多大保護效力?

此處的「東亞人群」是指默沙東在18個國家的多個中心開展的為期5年的臨床III期試驗中被隨機分配到9vHPV疫苗組的7099名女性,包括868名亞裔,其中776名在亞太地區(香港、日本、韓國、泰國、台灣)。可以看到,其對亞裔(亞洲)女性的保護效力(以持續感染6個月為評估終點)與其他人種(地區)類似(表1)[1]。最終整個試驗證明了9vHPV對HPV6/11/16/18有非劣於4vHPV的保護效力,且為額外5種高危型別HPV31/33/45/52/58也提供了良好的保護。

表1 9vHPV對HPV 31/33/45/52/58持續感染6個月的有效性人種亞組比較

儘管如此,《官方詮釋》提到一個令人遺憾的事實:「國際研究數據顯示,二價和四價HPV疫苗可預防大約70%宮頸癌,九價疫苗HPV型別覆蓋率高達92%。這三種疫苗均主要基於西方人群流行病學背景設計和驗證的,對亞洲人群的防護比例相對低於西方人群。」

那麼,HPV疫苗的預防效果是否存在人種差異?有亞裔參與的疫苗試驗結果能否直接「拿來主義」?此前一直被詬病的「國外藥物一定要在中國重新做一遍臨床試驗」的「笨辦法」是不是有一定的道理?《官方詮釋》「對申請人提出上市後進一步擴大中國人群臨床研究和藥學研究的要求」是不是一種必要的風險控制?

因此,有必要回顧一下全球及各地區的HPV型別流行率研究,看看各種高危致癌型HPV是否在這些疫苗的「有效射程」之內。

從全球到亞洲,從亞洲到中國

疫苗的研發必須有流行病學數據做支撐,否則便是無的放矢。

基於大量全球研究數據,國際癌症研究所認定了12種與癌症相關的高危HPV亞型HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59。其中HPV16 (60.6%) 和18 (10.2%) 在宮頸癌中流行率最高。7種HPV16, 18, 45, 31, 33, 52, 58在HPV陽性的鱗狀上皮細胞癌中可佔90%[2]。這就是現有三種HPV疫苗的研發基礎:2vHPV和4vHPV針對HPV16/18,覆蓋71%由HPV感染引起的病變及宮頸癌(4vHPV還保護兩種常見的非致癌型 HPV6/11,預防皮膚或生殖器疣等);9vHPV涵蓋7種高危致癌型,可預防約90%由HPV感染導致的病變及相關癌症。相應地,在2016年基於全球調查的一項預測中,9vHPV對不同地區宮頸癌相關HPV的保護率都將達到86%以上(表2)[3]。

表2 預測9vHPV對不同地區宮頸癌相關HPV的保護率

亞洲HPV型別流行率研究

亞洲各國目前都僅有零散的小規模研究和綜述。從已有數據來看,泰國2015年前的流行病學數據顯示HPV16、58和18為前三位的高危致癌型別。[4]HPV16的流行率(38.5%)遠低於國際水準(60.6%),HPV58流行率 (20.0%)遠高於全球的2.3%。日本和韓國2008年的研究中證實了HPV16/18在宮頸癌中的主導地位(>70%),緊隨其後的三種型別為52/58/33,[5][6]與全球數據31/33/45有所不同,特別是在韓國HPV58位居第三。[7]2004年以前韓國的研究表明HPV33/58/31流行率僅次於HPV16/18。[8]最新的研究(2014-2016)也印證了HPV52/58在韓國女性高度癌前病變中比HPV18更高的發生率[9]。

HPV16在亞洲女性中的流行率高居第一,在宮頸癌和癌前病變中,16/18也是主導型別,與全球一致。從有限的數據中看,似乎亞洲女性中HPV58/52的流行率在宮頸癌及高度癌前病變中均高於全球水準。[10]但是也應看到,數據不充分是各國流行病學研究的統一挑戰,也給各國現有疫苗的接種效力和策略帶來了不確定性和風險。如《官方詮釋》提到的日本等國出現的不良反應事件——

「在日本中學接種女生集體發生急性特發性多神經炎如肌肉痙攣、視力模糊、運動和記憶障礙等癥狀引發集體訴訟,日本政府也因為不良反應惹爭議,中止「鼓勵接種」的媒體宣傳。」

中國HPV型別流行率研究

全世界都用上了最新的「防癌疫苗」,中國三億多適齡女性經過十年等待,終於也在過去兩年等來了所有三種HPV疫苗登陸中國。這基於2vHPV(6803例受試者[11])和4vHPV(3006例受試者[12])在中國的臨床試驗,和9vHPV的全球境外臨床試驗。臨床試驗是小規模的反向驗證,而大規模流行病學研究則是明確的正向指引。

沒有流行病學數據做支撐的疫苗接種,無異於蒙著眼睛打靶。

2018年中國的最新綜述分析了此前257篇相關文獻,統計了中國宮頸癌患者中的高危型別前十位為HPV 16 (62.5%), 18 (12.4%), 58 (8.6%), 52 (5.7%), 33 (4.6%), 31 (3.5%), 55 (2.4%), 68 (2.4%), 53 (2.2%) and 45 (2.0%)。可以看出,HPV16/18仍是主導型別,58/52比例略高於全球水準,45比例略低(表3)[13]。

表3 全球與中國宮頸癌患者HPV型別流行率

基於中國宮頸癌中HPV型別流行率累積百分比(圖1),預測目前2vHPV和4vHPV對中國女性宮頸癌的保護效力約為55.4和57.4%,而9vHPV的保護效力約為75.4%(圖2)。均低於目前全球公認的保護率71%和90%,也低於基於全球數據做出的9vHPV對亞洲女性保護率可達87.7%的預測。

圖1 中國宮頸癌中HPV型別流行率累積百分比

圖2 各類疫苗對中國女性保護效力的預測

* 黃色已上市,紅色在研

小結:目前所有文獻都印證了無論地區和人群,16型在所有宮頸疾患中都是最普遍的感染型別,其感染率隨病變程度增加而升高。[14]18型在全球各地宮頸癌中流行率其次。在亞洲包括中國,58/52的流行率略高於全球水準。有中國的某些研究已經將58/52列為僅次於16的高危型別,其致病性可能超越了18型[15]。

HPV疫苗研發:道阻且長

此前的研究表明2vHPV和4vHPV除對16/18兩種最高危型別提供有效保護外,還對31/45具有部分保護作用(2vHPV保護效力優於4vHPV)。[16]然而兩者並未涵蓋亞洲地區相對高流行的58/52,9vHPV則涵蓋了這五種型別。WHO並未對三種疫苗做任何傾向性推薦,認為其「預防HPV16/18相關宮頸癌的效力和效果並無差別,都可預防大多數癌症」[2]。按照文獻描述的流行狀況,似乎9vHPV在亞洲人群中的保護效力才僅僅能達到2vHPV或4vHPV在全球的保護水準(約70%)。然而令人遺憾的是,第一,9vHPV疫苗的中國臨床試驗並未完全開展;第二,其目前國內上市價格1298元/支比前兩支疫苗高出接近一倍,約3900元才能完成全程接種,讓人難以企及。

2價?4價?9價?HPV疫苗可能還不「夠」。但疫苗價數並非越多越好,針對性強才能有的放矢地提供保護。值得注意的是,幾乎在所有關於中國和其他亞洲國家HPV型別流行病學調查的研究或綜述中,作者們都一致呼籲未來有更多系統性、大規模的流行病學研究。而這種研究的挑戰也相當大,尤其對於中國這樣一個地區發展不平衡,人口流動性大,社會瞬息萬變的國家。HPV流行狀況分布可能會隨時間而變化,也會因地區及其經濟發展程度不同而異。只有充分的流行數據做支撐,國內疫苗企業的研發才能更有針對性,而國人接種疫苗的性價比才也會隨之提高。

更多:HPV疫苗接種年齡的中國特色,是科學結論還是市場決策?

參考文獻

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[2] Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017

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[11] 希瑞適 中國說明書

[12] 佳達修 中國說明書

[13] Hong-Lu Zhou, et al. Prevalence and distribution of humanpapillomavirus genotypes in Chinese women between 1991 and 2016: A systematicreview. J Infect. 2018, pii: S0163-4453(18)30061-6.

[15] Guo Tao, et al. Human papillomavirus genotype distributionamong HPV-positive women in Sichuan province, Southwest China. Archives ofVirology. 2018, 163(1): 65-72.

[16] Bissett SL, et al. Seropositivity to non-vaccine incorporatedgenotypes induced by the bivalent and quadrivalent HPV vaccines: A systematicreview and meta-analysis. Vaccine. 2017, 35(32): 3922-3929.


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