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在研B肝新藥TherVacB,臨床前數據,支持在e抗原陰性的臨床研究_細胞

一種在研治療性B肝疫苗TherVacB,目前正由德國慕尼黑工業大學病毒學研究所與德國感染研究中心 (DZIF) 合作進行臨床前開發。德國研究人員在Vaccines介紹了TherVacB臨床前研究進展(可見下圖:來源Vaccines)。

在研B肝新藥TherVacB,臨床前數據,支持在e抗原陰性的臨床研究

在這項研究中,在缺乏分泌型HBeAg的情況下,進行治療性疫苗接種與HBeAg(+) HBV感染一樣有效。使用TherVacB對B肝e抗原陰性小鼠進行接種,可以誘導強烈的HBV特異性抗體和CD8+T細胞反應,這與在e抗原陽性小鼠模型中的反應相當,並在ALT短暫活性、中度升高後,導致B肝表面抗原和肝內HBVDNA丟失,這表明在研治療性疫苗TherVacB對肝損傷非常有限。

有趣的是,在e抗原陰性小鼠模型中,觀察到T細胞功能似乎有所改善,因為與e抗原陽性感染小鼠相比,更高的IFNγ表達伴隨著肝髒HBV特異性CD8+T細胞中較低的PD-1表達水準。重要的是,缺乏HBeAg不會導致顆粒酶B表達增加,這可能是由於病毒特異性CD8+T細胞的細胞毒性增強所致。這表明,TherVacB能夠在e抗原陽性和陰性HBV感染模型中,誘導強烈的HBV特異性CD8+T細胞反應,從而顯著消除受感染的肝細胞。

接種TherVacB後,引發的效應子HBV特異性CD8+T細胞反應在e抗原陰性和陽性小鼠中同樣強烈,並導致肝髒中這些細胞的數量相當。在e抗原活躍表達的小鼠與缺乏e抗原的小鼠之間,觀察到肝內HBV特異性細胞的功能和表型差異。獨立於e抗原狀態,TherVacB誘導的主要是核心特異性CD8+T細胞反應,這可能是負責清除B肝病毒的主要參與者。核心特異性CD8+T細胞反應,已被證明與慢性B肝患者的HBV控制相關,這一觀點得到了支持。

通過治療性疫苗接種,觸發的HBV特異性適應性免疫反應,可能實現對病毒複製的持續控制和治愈HBV,代表了慢性B肝的一種新治療選擇。在e抗原陽性和陰性小鼠中,接種TherVacB都可以導致類似的特異性抗體反應、B肝表面抗原血清轉換和誘導特異性CD8+T細胞反應,這表明e抗原表達並不影響外周HBV特異性免疫耐受我們的模型。

然而,e抗原表達影響了肝髒中HBV特異性CD8+T細胞功能,這表明e抗原的缺失,可能會改善疫苗引發的肝髒CD8+T細胞的非細胞溶解活性。總之,德國慕尼黑工業大學病毒學研究所發表的治療性B肝疫苗TherVacB臨床前研究結論是:一方面,使用HBV的HBeAg(-) 鏈感染完全免疫的小鼠不會誘導自發性T細胞反應,從而清除病毒或因其肝損傷;

另一方面,在e抗原陰性B肝感染小鼠模型中,接種TherVacB是安全有效的,可以誘導強烈的B和T細胞反應,甚至可能導致比在e抗原陽性攜帶者中獲得更理想的T細胞功能。這項臨床前研究數據,支持使用治療性B肝疫苗TherVacB在B肝e抗原陰性的慢性B肝患者中開展臨床研究!

小番健康結語:治療性B肝疫苗接種後所觸發的反應,是目前科學界認為在慢性B肝領域有前途的一種新型選擇,但e抗原的喪失是否會影響其療效或耐受性尚不清楚。所以,德國慕尼黑工業大學病毒學研究所的研究人員正是為了印證這一觀點,開展了本研究。

研究人員生成了一種腺相關病毒(AAV)載體,該載體攜帶1.3倍超長HBV基因組,在前核心區域具有典型的終止密碼子突變,並啟動HBeAg(-) HBV 在小鼠肝髒中的複製。感染小鼠C57BL/6模型建立了持續的HBeAg(-) HBV複製,而沒有任何可檢測的抗HBV免疫或肝損傷。使用TherVacB,對攜帶B肝病毒的小鼠進行免疫接種,TherVacB是一種正處臨床前階段的治療性B肝疫苗,使用微粒HBV S和核心蛋白進行初次接種,並使用改良的安卡拉牛痘(MVA)進行加強接種。

臨床前研究表明,在B肝e抗原陽性和陰性的HBV攜帶小鼠模型中,TherVacB都可以有效誘導HBV特異性抗體免疫反應和B肝表面抗原消失,但只有輕微肝損傷發生。在e抗原陰性B肝感染小鼠中,TherVacB誘導的肝內HBV特異性CD8+T細胞表達更多的IFNγ,但顯示出相似的細胞溶解活性。這說明e抗原的喪失通過增強非細胞溶解效應子功能提高了治療性疫苗接種的性能。

TherVacB臨床前研究進展,已於2021年7月31日由德國慕尼黑工業大學病毒學研究所和德國感染研究中心 (DZIF) 研究人員發表在Vaccines。返回搜狐,查看更多

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