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科學大發現 | 癌細胞「擊落」PD-L1抗體!

與癌細胞的鬥爭就像現實世界的戰爭,我方發明新武器,敵方很快就能搞出對應策略。如果說免疫治療是精準製導的紅外導彈,那誰又能想到,在PD-(L)1抑製劑大行其道的現在,癌細胞居然這麼快就學會了放誘餌彈呢?

近期,《實驗醫學雜誌》上發表了一篇論文,日本和法國的科學家聯手在非小細胞肺癌(NSCLC)患者體內,找到了他們對PD-L1抑製劑耐葯的原因。原來癌細胞竟然會分泌PD-L1片段,誘捕PD-L1抗體,阻斷T細胞再激活。

可怕的是,這種能放誘餌彈的癌細胞,只要有那麼1%,就足夠「帶跑」PD-L1抗體,讓治療不起效了!

在最近的十年裡,PD-(L)1抑製劑可謂是大放異彩,在各癌種中都表現出了令人欣慰的治療潛力,特別是非小細胞肺癌(NSCLC),可以說是最受PD-(L)1抑製劑眷顧的癌種了,或許是因為NSCLC相對來說突變比較頻繁,而高腫瘤突變負荷(TMB)又與PD-(L)1抑製劑療法收益密切相關吧。

然而臨床上,也有一些患者在初始治療之後對PD-(L)1抑製劑產生了耐葯。對於PD-1耐葯的機制已經有了不少了解,比如說Janus激酶的功能喪失,缺乏HLA/PTEN等位基因等等,但對於PD-L1耐葯到底是怎回事還基本是抓瞎狀態。

為了搞清楚癌細胞的小秘密,研究者找來了兩位經PD-L1抑製劑治療後複發的NSCLC患者,一位JFCR-199表現為鱗狀NSCLC,攜帶AKT1突變;另一位JFCR-151則表現為肺腺癌,攜帶EGFR激活突變。

研究者對兩位患者治療前後的大塊腫瘤組織進行了RNA測序分析,發現與PD-1耐葯相關的一些基因突變,比如JAK1,JAK2,B2M,HLA-A,HLA-B和HLA-C,在大尺度上是不存在的;同時,腫瘤組織中也是有CD8/PD-1陽性T細胞的。

看起來,在PD-1/PD-L1這條路上,PD-1是沒問題的了。這樣還耐葯,只能說對PD-L1還有額外的抗性機制。

PD-1沒有問題,T細胞也沒有問題,到底是哪出了問題?

再進一步分析,研究者找到了一些PD-L1的變體片段,五種片段各有不同,不過它們都保留了能夠與PD-1結合的部分,其中四個沒有跨膜結構域,也就是缺失了PD-L1扎在細胞膜上的「根」。

其中研究者特別關注v242和v229,在與另外15位PD-L1耐葯患者的對比中,它倆的存在尤為突出。

很顯然,這樣的PD-L1在細胞膜表面是「站不住腳」的,檢測結果也顯示,正常的PD-L1往往位於細胞膜和細胞內膜系統上,而v242和v229則普遍存在於細胞質中。

研究者還培養了這些癌細胞,證實v242和v229是天生的流浪者,產生了就要被分泌出去的。有趣的是,在之前一項針對黑色素瘤的研究中,v178是主要的分泌PD-L1變體,但在這項研究裡卻完全看不出來。或許變體種類和癌種有關係吧。

這些PD-L1變體片段離開癌細胞之後,就在身體中遊盪。研究者檢測了患者和健康供者的外周血以及胸腔積液,發現有變體的患者血漿中可溶性PD-L1濃度遠高於健康供者和只有EGFR突變的NSCLC患者。

另外,JFCR-119這位患者胸腔積液中的可溶性PD-L1水準遠比沒變體的患者高,甚至也高於他自己血漿中的水準,足足有6倍差距。這說明腫瘤分泌的PD-L1變體片段,很可能是可以在病灶局部富集的。

差距賊大

既然會在腫瘤周圍抱團,那不由得不讓人懷疑,它們是不是也為腫瘤的發展大業立了一分功啊?

首先,前文已經提到過了,這些殘缺不全的變體,依舊是能夠結合PD-1,妨礙T細胞的免疫搜索的,也就是說雖然已經離開了癌細胞大本營,卻也能幫癌細胞生存。

其次,這些變體片段還能夠起障眼法的作用,誘捕PD-L1抗體。實驗中,v242和v229都能以劑量依賴形式阻斷PD-L1抗體和PD-L1結合,阻止了T細胞的再度激活,真的很像是癌細胞放出的誘餌彈了!

有了PD-L1變體,小鼠都活不久了(灰:對照;藍:PD-L1抗體治療;黑:灰基礎上+v242;紅:藍基礎上+v242)

有了這些誘餌彈的存在,癌細胞真真的是高枕無憂了,畢竟它們威力真的超強。

研究者測試了誘餌彈的威力。他們把表達變體的癌細胞和表達正常PD-L1的癌細胞按照不同比例混合在一起,然後皮下注射給小鼠,再用PD-L1抗體治療。令人吃驚的是,就算表達變體的細胞隻佔了1%,也能夠完全阻斷PD-L1抗體治療的效果!

1%雖然少,但PD-L1變體是可以隨著腫瘤的進展逐漸積累的,就算剛開始水準很低,長個不到一周,也就夠了。好消息是,有PD-L1變體的情況下,PD-1抗體治療還是有效的。

1%可真是厲害了,萬萬沒想到……

其實癌細胞的這個套路也不是第一次用了,之前就有研究者發現,癌細胞能夠分泌CD20,導致對利妥昔單抗的抗性,還會分泌Notch誘餌阻斷抗血管生成。

簡直了,免疫系統走過的最長的路就是癌細胞的套路……

至於這些變體到底怎來的,研究者在分析中發現,編碼這些變體的內含子區域中,是沒有腫瘤特異性突變的,說明它們實際上來自mRNA的異常剪接。最終,他們發現一種特殊的

DNA結合蛋白TDP-43突變可能是罪魁禍首。

TDP-43突變是肌萎縮側索硬化症(ALS)等神經疾病的病理蛋白之一,之前有科學家證實,TDP-43變體可以誘導異常的RNA剪接,不過這個蛋白能與超過6000個mRNA結合,至少影響600個mRNA的剪接,研究者暫時也沒搞清楚它到底是怎麼搞出這些PD-L1變體片段的。

看完了這項研究,奇點糕突然想明白了一件事情。難怪臨床上PD-L1水準預測免疫治療效果結論模稜兩可,如果檢測到的都是這些PD-L1變體誘餌彈,那可真不好說是好是壞了。


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