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從真實世界證據,看TAF臨床表現

初探TAF的真實世界應用表現。

當前,丙酚替諾福韋(TAF)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)是歐美指南[1,2]推薦用於慢性乙型肝炎( CHB)治療的一線口服核苷(酸)類似物(NA)。

並且指南還建議,在伴有腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風險的患者應優先考慮使用TAF或ETV,若這類患者正在使用TDF治療,建議換成ETV或TAF治療(有核苷類似物暴露史的患者優先考慮TAF)。

指南的推薦主要是基於隨機對照試驗數據,那麼TAF的真實世界應用情況如何呢?

真實世界數據

是臨床試驗數據的重要補充

當前,來自隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial,RCT)的數據仍被看做臨床前評價新醫療產品有效性的「金標準」。但真實的臨床環境要比臨床試驗環境複雜得多,患者年齡跨度大、合併症多、合併用藥多、依從性不易管理,醫生和醫療機構也存在診療技術和硬體水準參差等問題,在RCT中不能完全反映。

故而人們越來越重視真實世界證據(real-world evidence,RWE)。RWE根植於真實的臨床實踐,更能代表複雜的真實臨床情況,具有很高的外部有效性,是RCT數據的重要補充

TAF的真實世界應用數據

隨著TAF正式獲批和AASLD、EASL等權威指南的推薦,TAF的真實世界研究資料也開始累積。當前看到的主要是NA經治患者換用TAF後的療效和安全性觀察。

NA換用TAF治療,生化學應答增加,腎功能改善[3]

我國台灣學者的一項研究納入了2017年10月至2018年3月在高雄醫科大學附屬醫院就診的48例慢性乙型肝炎(CHB)經治患者,將他們的抗病毒治療方案更換為TAF,分析換用TAF後的病毒學應答、生化學應答、安全性等指標。

這些患者在換用TAF前應用的NA包括:65%使用TDF治療、4%使用恩替卡韋治療,其餘患者使用非一線NA(拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯)治療。換藥前NA治療的中位時間為50.6個月。換用TAF治療後(中位治療時間:3個月),研究者發現:

①病毒學應答繼續維持,94% vs. 94%。

②谷丙轉氨酶(ALT)復常率顯著增加:ALT正常值上限取40 U / L時,復常率為79% vs. 73%;ALT正常值上限取30/19 U / L(男/女,AASLD標準)時,復常率為50% vs. 35%(P = 0.018),圖1。

③15%的患者腎功能改善(eGFR升高≥20%),eGFR中位水準升高,血肌酐中位水準下降,不過研究時間短,尚未觀察到有統計學意義的差距。

這提示NA轉換至TAF治療,可以保持對HBV DNA的抑製,並可能提高ALT復常率。

圖1:NA換用TAF治療後的病毒學應答和ALT應答

TDF或ADV換用TAF治療,腎功能改善[4]

日本學者Hosaka等報告了一項使用TDF或阿德福韋酯(ADV)治療的CHB患者換用TAF治療後的腎臟安全性研究。

這項前瞻性隊列研究納入了70例無肝硬化或合併代償期肝硬化的CHB患者。既往應用的NA方案包括TDF聯合拉米夫定、TDF聯合ETV、TDF單葯、ADV聯合拉米夫定。將原方案中的TDF或ADV替換成TAF(25 mg),其他聯合用藥保持不變,繼續治療。

結果顯示:

①換用TAF治療24周,患者的eGFR顯著改善(圖2)。

圖2:NA換用TAF治療後的eGFR的變化

②基線慢性腎病(CKD)分期為G3a或G3b期的患者在換藥後,其中1/3的CKD分期改善≥1級,沒有患者發生腎功能進一步惡化。

③進一步的分析還發現,基線伴有腎損傷的CHB患者換用TAF治療24周,腎小管功能和磷重吸收顯著改善。基線尿β2微球蛋白肌酐比值升高者換用TAF治療12周,尿β2微球蛋白肌酐比值與基線相比下降70%(總人群下降67%)。另外,在腎小管磷重吸收率(%TRP)下降的患者中,換用TAF治療12周和24周, %TRP逐步增加。

上述數據說明,使用TDF或ADV治療的CHB患者轉換至TAF治療24周,即可顯著改善腎功能,尤其是其中基線存在腎損傷的患者,改善更為明顯。

ETV換用TAF治療,腎功能改善[5]

Hagiwara等報告了一項有關恩替卡韋轉換至TAF治療的療效和安全性研究。研究納入了34例患者,既往接受ETV持續治療≥2年,HBV DNA <1.3 log IU / mL。

其中14例患者換用TAF 25 mg每日一次治療,其餘20例患者繼續使用ETV 0.5 mg每日一次治療,共48周。研究的主要終點為:治療結束時HBsAg和HBeAg的血清學轉化;次要終點為:治療結束時HBVcrAg下降水準和治療過程中的安全性指標。

在HBsAg水準變化上,繼續ETV治療組和換用TAF組均相較於基線無明顯改變,組間差異無統計學意義。兩組的ALT水準較基線變化也不明顯,不過研究者對TAF組患者12周的ALT變化進行分析後發現,個別患者ALT高水準可能是導致平均ALT水準較基線無顯著變化的原因。

但在腎功能方面,研究發現,ETV換用TAF組治療後,腎功能也表現出改善。24周時,換用TAF組的總蛋白肌酐比(TP / Cr)明顯下降,與繼續ETV治療組相比差異具有統計學意義(P = 0.004)。β2微球蛋白肌酐比在兩組間的差異無統計學意義,但換用TAF組有下降趨勢(圖3)。

圖3:ETV換用TAF或ETV單葯繼續治療24周患者的腎功能標誌物

同時,在骨密度方面,ETV換用TAF治療後,骨密度也有增加趨勢,不過差異無統計學意義(圖4)。

圖4:ETV換用TAF或ETV單葯繼續治療24周患者的骨密度變化

這提示我們,從ETV轉換至TAF安全有效,短期結果顯示能顯著改善CHB患者的腎功能和骨代謝指標。

結語

TAF在臨床正式應用時間不久,目前的真實世界研究樣本量還不夠大、觀察時間也較短,但已經提示CHB患者能夠從轉換至TAF中獲益,並且與RCT結果有很好的呼應。如今TAF已在國內上市,希望早日有更多屬於我國患者人群的應用數據報導,指導臨床用藥。

參考文獻:

1.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

3.Yeh M-L et al. APASL STC 2018, Poster #P-016 (49)

4.Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Renal safety after switching from long-term nucleotide analogue treatment to tenofovir alafenamide: A real-world experience in patients with chronic hepatitis B. AASLD2018, poster #424

5.Hagiwara S. The 104th General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology.


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