在做醫學生的時候，老師告訴我們，這個疾病的發展過程是：B肝→肝纖維化→肝硬化→肝細胞癌，而且這是一條不可逆轉的路徑。1981年發表在柳葉刀著名的前瞻隊列證實，B肝病毒攜帶者罹患肝細胞癌的風險，是未攜帶B肝病毒人群的223倍[5]。2 B肝治療很喜人近年來在B肝抗病毒領域的幾個突破性的研究，為我們認識和治療這一個常見病，提供了明確的證據。
明確了拉米夫定可以推遲B肝患者進展為肝癌或肝功能失代償[6]；
長期口服替諾福韋可以在降低病毒載量的同時逆轉肝硬化以及肝纖維化[7]；
口服替諾福韋可以阻斷B肝病毒的母嬰傳播[8]。
這些強力的證據，改寫了我們做醫學生時候的知識。
3 B肝治療的新發現在剛剛過去的1個月，B肝抗病毒領域又有了一次熱點討論。韓國對長期使用替諾福韋和恩替卡韋的患者數據，進行了真實世界的分析。結論是：長期使用口服抗乙病毒藥物的患者，發展為肝細胞癌（HCC）的風險，替諾福韋小於恩替卡韋 。也就是說：慢性乙型肝炎患者使用替諾福韋治療，其肝細胞癌風險明顯低於使用恩替卡韋治療（0.64/100人年vs. 1.06/100人年）。替諾福韋優於恩替卡韋，可以將HCC風險降低約32％-39％，可能對預防慢性乙型肝炎患者罹患HCC具有相當大的臨床意義。這一結果在2018年9月27日被發表在JAMA ONCOLOGY上[9]。■ 數據來源
韓國的醫務工作者，從韓國的「國家健康保險服務系統」（National Health Insurance Service-NHIS）中採集了相關數據，建立了一個隊列。文章中提到，在韓國，NHIS是唯一一個提供健康保險的體系，覆蓋了超過99%的人口。在這個系統中，有治療、檢查、診斷、處方、社會人口統計資料、生活方式以及與健康有關的資訊（比如吸煙的情況）。
上述數據的來源，正如新英格蘭醫學所談到的，屬於「真實世界的研究」，其研究結果是對經典研究的必要補充[10]。
韓國研究自NHIS系統中納入了B肝新發患者，起始治療採用替諾福韋（TDF）的有12,692例，起始治療採用恩替卡韋（ETV）的有11,464例。這組數據起始自2012年1月1日，截止至2016年12月31日。
研究者同時建立了一個來自於一家三級轉診中心數據的隊列，作為驗證。這個醫院的數據起始自2010年1月1日，截止至2017年10月31日。其中ETV治療的患者1,560名，TDF治療的患者1,141名。
■ 驚人發現
為了讀者閱讀方便，我們根據原始文獻整理了如下表格。
這一結果的解釋是：
這兩組數據表明，在校正了眾多可能對HCC發生結局有影響的因素之後，患者治療採用TDF較比ETV，發生肝細胞癌的風險下降34%-39%。
除治療用藥選擇外，在NHIS隊列，這些校正的因素包括：年齡、性別、社會經濟狀況、醫療保健水準、肝硬化、腹水、靜脈曲張、糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒、體質指數（BMI）和谷丙轉氨酶（ALT）。
在醫院隊列，這些校正的因素包括：年齡、性別、e抗原陽性、HBV-DNA水準、谷丙轉氨酶（ALT）、白蛋白、凝血時間、血小板、糖尿病、肝硬化、腹水、靜脈曲張和病毒學應答。
歸根到底一句話：
在患者的基礎狀況一致的情形下，選擇TDF抗病毒治療，發生HCC的風險及死亡和移植風險都小於ETV。
雖然醫院隊列中，死亡和移植風險在兩組統計學沒有意義，但絕不表明兩組無差異。
■ 小心再小心
估計是這個發現太震驚了，研究人員又做了幾個傾向性評分（Propensity Score，PS）的模型。PS是目前非常好的校正基線的統計學方法，尤其是在大樣本的時候非常實用。結合之前的多因素分析，在HCC發生的終點事件上，作者採用了多種不同的分析，包括：
NHIS 隊列的多因素分析
NHIS 隊列整體數據的PS
NHIS 隊列中PS的風險競爭模型
NHIS 隊列中基線無肝硬化的PS
NHIS 隊列中基線有肝硬化的PS
醫院整體數據的多因素分析
醫院隊列整體數據的PS
醫院隊列基線有肝硬化的PS
醫院隊列的逆概率加權分析
其它(後續再談)
上述9個分析，無論哪種模型，都顯示出HCC發生的風險，TDF組均小於ETV組。
NHIS隊列採用了年齡、性別、社會經濟狀況、醫療保健水準、吸煙、肝硬化、糖尿病和高血壓共8個變數計算傾向評分。
醫院驗證隊列中採用年齡、性別、HBeAg陽性、血清HBV DNA、ALT、白蛋白、總膽紅素水準、國際標準化比率、血小板計數、肌酐濃度、糖尿病；高血壓；肝硬化；腹水；Child-Pugh評分等19個變數計算傾向評分。這些變數被認為可能同時影響暴露和結局。
■ 到底少發生多少HCC
以NHIS的全隊列為例，TDF的HCC發生率為0.64/100人年，ETV的HCC發生率為1.06/100人年。
在補充檔案中，作者經過計算，得到如下結論：若3年治療採用TDF替代ETV，則會減少138名HCC的發生。若4年治療採用TDF替代ETV，則會減少185名HCC的發生。
■ PS-幫我們找到另外一半
簡單的理解，原來在非隨機對照研究中，如果不採用多因素的方法，就需要將TDF治療組中的患者基線與ETV治療組中的患者基線，做1:1的配對。在配對的時候，需要考慮年齡、性別、HBV-DNA等諸多因素，其過程非常繁瑣。
如在TDF組中找到一名患者「老內」，67歲，男性，e抗原陽性、HBV-DNA基線水準8個log。配對的時候，我們需要在ETV組找到一名患者「老外」，67歲上下，男性，e抗原陽性，HBV-DAN基線水準8個log。
以上僅僅是考慮了4個因素，配對的工作量已經很大。韓國隊列研究中談到的眾多因素，假如進行配對比較，其工作量是驚人的。
PS是將上述諸多維度的情形，下調成為一個維度，即PropensityScore。
4 總結這是一項來源於韓國國家醫療資料庫和三級醫院資料庫的觀察性研究，存在很多難以校正的混雜和偏倚，比如患者對治療的依從性、患者的家族史等等。但考慮到採用抗病毒治療的B肝患者中比較低的肝癌發生率，進行RCT比較兩組在預防肝癌上是否有差異需要非常大的樣本量和很長的隨訪時間，因此難以實施。
這樣一個大樣本的真實世界研究應該是一個回答這個問題的較好方法。作者在文中也採用了多種統計分析方法盡量避免混雜因素的影響，而且得到了比較一致的結果，說明該研究的結論比較可靠。
治療抉擇時，還需要根據醫生的經驗和患者的情況，以及降病毒載量、血清學逆轉等多方面進行綜合考慮。
最後，該結論仍然需要在其他國家，特別是B肝和肝癌發生率比較高的中國進一步進行驗證。期待中國傳染領域的專家，展示進一步的證據。
我們的遐（瞎）想學習和理解PS的時候，腦補一下三體中的畫面：三維世界向二維太空跌落，而跌落始於歌者的二向箔。從多維降到一維，不是談物理，此處多維指患者基線的不同狀態。
參考文獻：
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[3]GBD 2016 Diseaseand Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, andnational incidence,prevalence, and years lived with disability for 328 diseasesand injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211-1259.doi:10.1016/S0140-6736(17) 32154-2
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[5]R.PalmerBeasley, Chia-ChinLin, Lu-Yu Hwang, Chia-Siang Chien, The Lancet VOLUME 318,ISSUE 8256, P1129-1133, NOVEMBER 21, 1981
[6]Yun-Fan Liaw,M.D. et. al,Lamivudine for Patients with Chronic Hepatitis B and Advanced LiverDisease. N Engl J Med 2004;351:1521-31.
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[9]Jonggi Choi, MDJAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Published online September 27, 2018.
[10]Rachel E.Sherman, M.D.,et. al,Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?N Engl J Med. 2016Dec 8;375(23):2293-2297.
原始資料來源：
JAMA Oncology 官網
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2703887?utm_campaign=articlePDF&utm_medium=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jamaoncol.2018.4070
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