【專家論壇】應重視抗結核藥物性肝損傷的防治

結核病化療用藥原則為"早期、規律、全程、適量、聯合"。非耐多葯結核病以異煙肼、利福平和吡嗪醯胺為核心藥物聯合使用並持續治療，而耐多葯結核病需要選用4~5種一二線抗結核藥物治療。大部分抗結核藥物通過肝臟代謝，均有潛在的肝毒性和發生藥物性肝損傷的危險。

抗結核藥物性肝損傷（antituberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）以急性肝損傷最常見，也可表現為慢性肝損傷，嚴重的可導致肝衰竭甚至死亡。我國2017年國家藥品不良反應監測年度報告顯示：2017年化學藥品嚴重藥物不良反應或事件報告中，最常見的藥品類別是抗感染藥物，佔32.9%。2017年報告的抗感染藥物嚴重不良反應或事件數量排名前3位的藥品類別是頭孢菌素類、喹諾酮類和抗結核藥物，口服製劑出現嚴重不良反應或事件排名前5位的是肝膽損害（26.1%）、皮膚及其附件損害（21.9%）、胃腸道損害（10.7%）、全身性損害（8.9%）及代謝和營養障礙（4.5%）。

藥物性肝功能衰竭（drug-induced liver injury failure，DILF）是藥物性肝損傷（drug-induced liver，injury，DILI）最嚴重的臨床類型，預後較差，其生存率低於50%。文獻報導，DILF患者中約有19%的患者應用抗結核一線藥物治療，包括喹諾酮類藥物在內的抗感染藥物佔23%。西藥所致DILF患者中抗生素藥物佔56.3%，其中抗結核藥物佔37.5%。Abbara等對英國某個結核病治療中心確診的1 529例活動性結核病患者進行觀察，其中105例（6.9%）發生DILI，63例（60%）停止抗結核治療，5例（4.8%）因DILI死亡。國內一項薈萃研究對18 427例結核病患者進行了分析，結果顯示，在採用一線抗結核藥物治療過程中1 949例（10.6%）發生DILI，輕度肝損傷1 258例（64.6%），中度肝損傷526例（27.0%），重度肝損傷165例（8.4%）；1 949例肝損傷患者中治癒1 770例（90.8%），多為輕度及中度；好轉170例（8.7%），多為重度肝損傷患者；死亡9例（0.5%），均為重度肝損傷患者。肝功能恢復時間為7~90 d，平均（37.8±3.1）d。因此，在結核病抗結核治療過程中可能出現各種不同程度的藥物不良反應，其中以ATB-DILI最為多見，危害性最大，也是我國DILI的常見類型之一，輕者表現為一過性轉氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結核治療，從而影響結核病的治療效果，因此應充分重視ATB-DILI的防治。

一、詳細了解患者

現病史及既往史

現病史和既往史是疾病診斷和治療的基礎。現病史是指患者本次疾病的發生、演變、診療等方面的詳細情況，包括主要癥狀、伴隨癥狀及診治經過等。既往史包括患者既往健康狀態和曾患疾病（包括各種傳染性疾病）、外傷手術、預防注射、輸血及過敏等，特別是與目前所患疾病密切相關的，從中及時發現ATB-DILI的危險因素（包括基礎疾病和既往發生DILI的情況），預防ATB-DILI的發生和發展。

特別要了解患者既往肝臟或膽道疾病史及嗜酒史、可能導致肝臟損傷的基礎疾病如心力衰竭和休克等。上述情況可能增加抗結核葯所致ATB-DILI的發生或加重肝損傷，而疊加的ATB-DILI易被誤認為僅是原有肝病的發作或加重，也可能因基礎肝病而忽視了ATB-DILI，有時可能難以區分。

對於有基礎肝臟疾病的結核病患者，應酌情對基礎肝臟疾病進行治療，如抗肝炎病毒治療等，並可根據肝功能情況避免選擇肝損傷嚴重的抗結核藥物。

1．伴隨癥狀：

噁心和厭食是DILI的常見癥狀。首診的肺結核病患者常以呼吸道癥狀為主訴，伴有輕度噁心和厭食癥狀，常被患者及醫生忽視，故在詢問病史時應注意，這可能是肝臟疾病或藥物性肝損傷的先兆。文獻報導，445例DILI患者中無癥狀者53例（11.9%），其餘患者存在乏力、納差、黃疸、噁心、腹脹、嘔吐、發熱、皮膚瘙癢、皮疹、關節痛等臨床表現，其中以乏力（290例，65.2%）最為常見。

2．用藥史：

結核病以老年患者為主，並發糖尿病、慢阻肺多病同治的情況較常見。文獻報導155例DILI患者中，引起藥物性肝損傷的藥物有幾十種，最多為中藥（39.4%），其次為抗結核葯（11.6%）、抗甲狀腺亢進藥物（9.7%）、聯合用藥（6.5%）、抗生素（5.8%）、心血管藥物（5.2%）、抗精神病藥物（4.5%）、抗腫瘤藥物（4.5%）、糖皮質激素（1.9%）、降血糖葯（1.9%）及其他（7.8%），其中2例為超劑量服用保健品導致的DILI。因而，臨床上應注意抗結核治療與其他藥物是否存在肝毒性疊加現象。

3．藥物超敏反應對肝臟的損害：

藥物超敏綜合征（drug-hypersensitivity syndrome，DIHS），又稱為伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的葯疹，是一種表現為發熱、皮疹及內臟受累三聯征的急性嚴重性藥物不良反應。因患者以迅速出現的皮疹為主，常誤診為藥物過敏性皮疹，而忽視了DILI。一項對1 253例進行一線抗結核藥物治療的回顧性隊列研究結果顯示，15例（1.2%）在治療期間出現DIHS，其中乙胺丁醇佔53.5%，利福平佔26.7%，吡嗪醯胺佔20.0%，鏈黴素佔13.3%，異煙肼佔6.7%。黎燕瓊等報導，28例DIHS患者皮疹平均消退時間為8.5 d，而肝功能平均恢復時間為20 d。因此，臨床上出現藥物性皮疹時應檢查肝腎功能，排除DIHS。其次，要注意藥物引起的自身免疫性肝炎（AIH），免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白升高是AIH特徵性的血清免疫學改變之一。抗核抗體、抗平滑肌抗體及抗肝腎微粒體抗體-1型陽性（滴度>1∶80）。

二、營養支持

營養不良或低蛋白血症容易引起ATB-DILI，肝臟是人體代謝的中心，一旦發生病變，可引起營養代謝障礙，導致營養不良或低蛋白血症。因此，對於結核病患者合併營養不良和（或）營養風險、有基礎肝臟疾病或DILI的患者，應給予營養支持，減少ATB-DILI的發生或發展。營養風險是指與營養有關的因素對患者預後（如感染相關併發症等）發生不利影響的風險，不是指發生營養不良的風險，需用營養風險篩查工具"營養風險篩查2002"（簡稱NRS2002，表1）進行篩查。因而，要根據營養風險篩查和營養評定（部分/全部）結果，為有營養風險（包括存在營養不足）的群體制定營養支持計劃。據丁紅玲和李勇報導，296例肝病住院患者中，118例（39.9%）存在營養風險，其中重症肝病佔57.6%。有學者對重症肝炎採用營養支持治療，結果顯示營養支持組丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素明顯下降，優於對照組。NRS2002≥ 3分的耐多葯結核病患者，治療1個月時對照組和治療組病灶的吸收率分別為17.9%和42.9%，發生藥物不良反應率分別為89.3%和53.6%。因此，對於存在營養風險的結核病患者，應及時給予營養支持，預防ATB-DILI的發生。

表1 臨床營養風險篩查的評分

註：每項評分內容的最後得分為該項最高評分分值，臨床營養篩查總分（0~7分）=上述3項評分之和；^a由經過培訓的實施人員詢問篩查對象後判斷；BMI：體重指數

三、抗結核治療的全程監測

抗結核藥物的療程長、劑量大，且多為藥物聯合使用，因此在治療過程中可發生ATB-DILI，影響治療的繼續進行，導致患者的依從性差、治療中斷或治療失敗，甚至產生耐葯。

1．提高患者對ATB-DILI的知曉度：

抗結核治療過程中，老年人容易出現藥物不良反應，也是DILI發生的危險因素。隨著年齡的增長，老年患者脂肪組織增多，脂溶性藥物分布容積增大，導致藥物蓄積；而水溶性藥物分布容積減少，血葯峰濃度增高。老年人的血漿蛋白濃度隨年齡增長而降低，致使遊離藥物濃度增高。老年人肝臟血流量減少、肝細胞數量減少及肝臟重量減輕，酶合成減少及活性降低，藥物代謝速度減慢，半衰期延長。因此在治療過程中，醫務人員應對中老年肺結核患者進行藥物不良反應及服藥注意事項的宣教，減少重症ATB-DILI的發生。

飲酒對肝臟有一定的影響，特別是長期飲酒可使肝臟產生某些適應性反應。酒精能誘導與藥物代謝有關的微粒體酶P450，增加毒性中間代謝產物的形成。而抗結核藥物異煙肼、利福平在肝臟代謝時均需乙醯化轉移酶，形成醯胺化合物，彼此之間存在酶的競爭，增加肝毒性。利福平是肝微粒體酶誘導劑，可加快異煙肼代謝，增加其毒性。故告知有飲酒習慣的患者飲酒可加重肝臟負擔，容易發生ATB-DILI。

2．開展對患者治療期間的全程監測：

由於DILI主要發生在用藥後2~8周，並延續整個療程，因此，在抗結核治療開始應向患者說明服藥期間可能出現ATB-DILI。如出現胃腸道反應時，應及時到醫院就診，排除ATB-DILI的可能。許雪飛等對155例DILI進行分析，急性DILI的發生時間<5 d者20例（12.9%），5~90 d 125例（80.6%），>90 d 5例（3.2%）。用藥至發病中位時間為13 d，約10%的患者出現DILI時無任何癥狀。因此，應做好全程肝功能監測，早發現、早處理，減少DILF的發生。

綜上所述，大部分抗結核藥物通過肝臟代謝，均有潛在的肝毒性和發生藥物性肝損傷的危險，因此，在臨床上要充分重視藥物性肝損傷的防治。