2022年歐肝會上（EASL2022），研究人員帶來了在研B肝新藥A2342最新研究進展。它是一種由Albireo Pharma公司研發的口服牛磺膽酸鈉共轉運肽（NTCP）抑製劑，研究人員以題為：口服有效可用的鈉/牛磺膽酸鹽共轉運多肽抑製劑 A2342在體外試驗中阻斷乙型肝炎和丁型肝炎進入，發布在大會上。
來自Albireo，A2342的機制
B肝在研新藥A2342，臨床前階段，探索NTCP抑製機制更多細節
A2342是一種可以口服的新型小分子選擇性肝轉運蛋白 Na+/牛磺膽酸鹽協同轉運多肽 (NTCP) 抑製劑。NTCP介導膽汁酸攝入肝細胞，並作為B肝病毒和丁肝病毒（HBV/HDV）的宿主受體。HBV/HDV大包膜蛋白的 preS1 結構域對於這些病毒顆粒與NTCP的結合至關重要。
此前在體外試驗中已證明，A2342降低了受感染的肝細胞中的HBVDNA病毒載量，並且它還在體內感染的人源化小鼠模型中，降低了HBV病毒載量和HBV抗原。在本研究中，研究人員提供了有關NTCP抑製機制的更多細節。具體試驗方法如下：
使用表達人類NTCP的 HEK293 細胞為實驗材料，以評估 1 μmol/L [3H]牛磺膽酸轉運和 [3H]preS1肽結合作為病毒結合的替代參數的抑製作用。使用表達人NTCP的 HepG2 細胞，通過免疫染色分別檢測丁肝抗原（HDAg）和B肝核心抗原（HBcAg），並測量HBV感染細胞上清液中的B肝e抗原（HBeAg）水準，以評估HDV和HBV的進入抑製作用。
將感染HBV臨床分離株的冷凍保存的人肝細胞用於感染實驗；分析上清液中的HBVDNA水準。多肽preS1(基因型D)和 myrcludex B 或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）作為陽性對照。
結果表明，A2342以濃度依賴性方式抑製 [3H] 牛算膽酸的攝取（半數最大抑製濃度 [IC50]，186 nmol/L）和 [3H]preS1 肽結合（IC50，149 nmol/L）。在感染實驗中，A2342（範圍為100-400 nmol/L）對 HBcAg 陽性細胞的抑製率為 75%-90%，對 HDAg 陽性細胞的抑製率為 40%-60%。
在所有濃度下，A2342可以使上清液中的 HBeAg 水準降低 >90%。在冷凍保存的人肝細胞中，在感染前18小時內給予 A2342 以濃度依賴性方式降低了 HBVDNA的水準。在感染後18小時注射A2342時無效。當 A2342+TDF組合一起給藥時，具有明顯的附加抗病毒作用。A2342對肝細胞和細胞系中，沒有細胞毒性。
綜上所述，研究人員給出結論是：A2342以相似的方式抑製 NTCP 介導的膽汁酸攝取和 HBV preS1肽結合，並阻斷HBV和HDV的進入步驟。這些數據進一步支持 A2342 作為首個能夠在納摩爾範圍內通過 NTCP 抑製 HBV/HDV進入的口服生物可利用分子。
臨床前IND階段A2342，有望2022年底前啟動1期，來自Albireo
小番健康結語：A2342是一種於2022年初新增的全球在研B肝新藥，它正在臨床前階段，預計將於今年底之前啟動人體第1期臨床試驗。針對阻斷HBV/HDV進入人體這一步驟而研發的B肝/丁肝創新藥中，以往如已納入美國吉利德科學公司管道中的皮下給藥 Bulevirtide（Myrcludex B）；
相比Myrcludex B，A2342是一種口服小分子NTCP抑製劑，口服給藥相比皮下注射給藥具有便利性的優勢。A2342也是由專注罕見病創新療法公司Albireo自研，這也是一家位於美國的生物製藥公司。本研究介紹了這種臨床前口服NTCP抑製劑 A2342在NTCP抑製機制方向的更多數據。返回搜狐，查看更多
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