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B肝在研新藥Bepirovirsen,開發PK/PD模型,提供3期決策有用工具_研究_HBsAg_治療

這是一項在2022年歐洲肝髒研究年會(EASL2022,2022年6月22日至25日英國倫敦舉行)最後一天更新的研究進展,本研究由英國葛蘭素史克公司資助(218363)。

B肝在研新藥Bepirovirsen,開發PK/PD模型,提供3期決策有用工具

該研究題為:Bepirovirsen對慢性B肝受試者的B肝表面抗原和丙氨酸轉氨酶變化同時影響的機制藥代動力學(PK)/藥效學(PD)模型:2b期分析為3期決策提供依據。

Bepirovirsen (BPV,GSK3228836,GSK836) 是一種抑製B肝表面抗原(HBsAg)產生的反義寡核苷酸(ASO),目前正開發用於治療慢性B肝患者(CHB)的臨床試驗中,目的是實現功能性治愈HBV(即停止治療後持續的病毒抑製)。

使用 BPV 治療後,往往在丙氨酸轉氨酶 (ALT) 短暫升高之前,就能夠經常觀察到B肝表面抗原的水準下降或兩種情況同時出現;這表明,免疫介導的受感染肝細胞的清除增加和隨後的 ALT 釋放。研究人員開發了一種藥代動力學(PK)/藥效學(PD)模型,以描述 BPV 全身暴露的時間過程及其對 HBsAg 和 ALT 變化的影響,並確定其可能作為暴露和治療反應的預測因子的患者特徵。

PK、HBsAg 和 ALT數據來自健康志願者的 1 期研究(GSK 213725)(n=28,劑量範圍為75-450 mg )、2a期在CHB受試者中的研究(GSK 205695)和 2b期在CHB受試者中的研究(GSK 209668)(n=31和455,劑量分別為150或300 mg)。

在 1 期和 2a期研究中,採用 BPV 皮下注射長達4周,在 2b期研究中為 12 或 24 周。在開發 PK/PD模型中,為了預測治療前後完整的 HBsAg 曲線譜,研究人員使用基於可能性的方法估計了低於定量下限 (LLOQ, <0.05 IU/mL) 的 HBsAg 水準。實施持續病毒抑製的閾值以反映在研究結束時,如果受試者的預測 HBsAg 水準低於閾值,實現並維持 HBsAg水準低於LLOQ (BLQ) 的可能性增加。

探索了對ALT的直接和間接藥物作用以描述ALT升高。間接作用是通過減少 HBsAg 驅動的,導致免疫介導的肝細胞衰老和隨後的ALT釋放。使用開發的PK/PD模型,評估了BPV負荷劑量(LD)以及基線受試者特徵(如人口統計學、HBsAg、HBeAg、基因型)對Bepirovirsen治療反應的影響。

2b期分析,為3期決策提供依據,來自2022年歐肝會

結果表明,該模型準確地捕捉了BPV暴露、HBsAg 和 ALT變化的時間過程,以及分別在治療結束和研究結束時達到和維持 BLQ HBsAg 水準的受試者百分比。ALT的升高主要是由 HBsAg抑製驅動的,而不是直接的藥物作用引起的,且基線HBsAg被確定為是治療反應的一個重要預測因子。模型結果顯示,在治療前兩周加入LD沒有顯著的療效獲益,也沒有基於核苷(酸)類似物(NAs)共同給藥的暴露-反應關係的差異。

綜上所述,研究人員認為,本研究中開發的該模型,即PK/PD模型為告知有關3期試驗設計、劑量選擇、治療持續時間和患者群體等關鍵決策提供了有用工具。

小番健康結語:這應該是第一次看到為在研B肝新藥Bepirovirsen (GSK836)開發PK/PD模型以推進至第3期研究。開發該模型的意義在於為今後進入3期試驗設計等重要決策提供工具,但目前GSK836的其余兩項2b期 B-Clear 研究的中期進展還在持續評估中,目前為止,已發布的另外兩項進展也和本研究結果也是積極的。

另外兩項研究,即Bepirovirsen在CHB中接受穩定核苷類治療的療效與安全性:隨機 2b期 B-Clear 研究中期結果和 Bepirovirsen在未接受穩定核苷類治療的CHB中療效與安全性:隨機 2b期 B-Clear 研究中期結果,也在2022年歐肝會與會的最後一天和本研究一起更新出來,目前為止,另外兩項研究在安全性方面,也未出現安全性信號,正在評估反應持久性,研究還在進行中。它們的完整數據,我們後續會單獨詳細更新。返回搜狐,查看更多

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