Arbutus在研乙型肝炎新葯AB-506 1a/1b 期臨床初步結果公布

業界領先的慢性乙型肝炎治療方案解決公司 Arbutus Biopharma Corporation (ABUS) 近日宣布，將公布一項 Phase 1a/1b 期臨床試驗的初步臨床結果，研究結果來自 AB-506 單藥用葯的健康志願者和2項在慢性乙型肝炎患者中進行的隊列研究。

公司表示，該 Phase 1a/1b 期研究初步研究結果詳細分析信息將會提交到今年晚些時候舉辦的未來科學會議上。

AB-506-001試驗是一項雙盲，隨機，安慰劑對照，單劑量和多劑量臨床試驗，旨在評估健康受試者和HBV-DNA陽性慢性乙型肝炎受試者 AB-506（口服II類衣殼抑製劑）的安全性，耐受性和葯代動力學。

健康受試者部分和2項慢性乙型肝炎受試者部分臨床試驗已經完成。

健康受試者部分由單遞增劑量（SAD）部分和多劑量（MD）部分組成，單遞增劑量組受試者以6:2（活性：安慰劑）隨機分組，n=21，以接受範圍為30~1000 mg 的 AB-506 劑量，包括食物效應的調查。多劑量（MD）部分受試者（隨機10:2，n=12）每天1次接受400 mg AB-506，持續10天。

該研究的第3部分納入的是HBV DNA陽性，HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎受試者（隨機10：2；每組12名）接受不同劑量AB-506用藥，聯合或不聯合核苷（酸）類似物，每天一次，共28天。

公司目前計劃增加其他的劑量隊列。

AB-506 是一款 Arbutus公司在研的口服HBV衣殼抑製劑。HBV核心蛋白組裝成衣殼結構，這是病毒複製所必需的。目前用於HBV的標準護理療法，主要是通過阻止病毒聚合酶起作用的核苷類似物，可以顯著減少病毒複製，但不能完全清除。衣殼抑製劑通過阻止功能性病毒衣殼的組裝以及通過抑製病毒生命周期的 uncoating step 來抑製病毒複製，從而減少新的共價閉合環狀DNA（cccDNA）的形成，所述新的共價閉合環狀DNA是位於細胞核中的病毒儲庫。

對於此次公布的初步研究結果，Arbutus 公司董事長兼首席執行官 William H. Collier 表示, 「來自該項 Phase 1a/1b期臨床初步的研究結果顯示，AB-506是一種強力的衣殼抑製劑。這些結果同時還支持我們對該葯在聯合用藥方案上抑製HBV複製的信心。」

有關 AB-506 初步研究結果摘要

- 在健康志願者（N=33）中沒有觀察到嚴重不良反應事件(SAEs)或顯著的臨床安全性問題。重要的是，健康志願者經過10天的用藥後ALT水準和其他肝功能檢測均保持正常。

- 相較於其他正在開發的衣殼抑製劑，AB-506 用藥後在第28天（治療終點）平均 HBV DNA 和 HBV RNA 降低分別為 2.0 log (160 mg dose)到 2.8 log (400 mg dose) ，兩組劑量平均降低2.4 log。

- 在慢性乙型肝炎患者 (n=24)中沒有觀察到嚴重不良反應事件(SAEs)。

- 有4名慢性乙型肝炎受試者（兩個隊列各有2名）經歷了 Grade 4級 ALT升高，在 AB-506 停葯後或完成28天的用藥治療後ALT水準回歸到基線水準。AST 水準也出現一個相對較低水準的升高，但沒有一位受試者達到藥物性肝損傷(DILI) 的標準，因為膽紅素水準和肝合成功能仍然正常。所有4名受試者的ALT升高均發生在受試者經歷了相較於基線狀態大於 2 log 的 HBV DNA 下降之後。

研究人員認為至少有1例ALT升高病例是免疫介導的並且是有益的，因為400 mg隊列中經歷4級ALT升高的1名受試者在AB-506停葯後的第100天的 HBsAg 和 HBeAg 分別顯著下降-1.4 log和-2.0 log。根據研究者的決定，在AB-506停葯後，該受試者立即進行核苷（酸）類似物治療。此外，該受試者基於血清的細胞因子分析顯示在升高時IFN-γ突然增加，表明免疫介導的反應。對於其他3名受試者，研究人員將繼續調查轉氨酶升高的性質。

在這4名受試者中，有2名（每個隊列中1名）無癥狀，另外2名（每個隊列中各1名）在升高時有各種輕度至中度的AE，1名頭部輕度沉重，胃腸脹氣，不適和中度疲勞，1名有輕度皮疹（膝蓋，腳踝，手指和臀部）。

- 160 mg 組中的2名受試者經歷2級ALT升高。兩者均無癥狀，並在完成28天治療期後恢復至基線水準。

「雖然其他在研衣殼抑製劑用藥後也出現了ALT升高，但迄今為止似乎沒有1個與HBsAg 的顯著下降有關，」Arbutus Biopharma 首席開發官 Gaston Picchio博士說。「我們相信這可能意味著我們的這款衣殼抑製劑是首款可誘導免疫介導ALT升高，且與 HBsAg 和 HBeAg 的顯著和持續降低有關。」

Picchio 博士補充說：「迄今為止，所有在健康受試者中進行的衣殼抑製劑研究都限於最多14天的劑量。在2019年下半年，我們打算開始測試28天給葯的健康受試者研究。如果觀察到本研究中沒有升高，應該有助於我們更好地了解慢性乙型肝炎隊列中觀察到的ALT升高的性質。「

公司的下一步工作是，對這些 Phase 1a/1b 期初步結果的詳細分析，包括對ALT升高病例的完整描述以及健康受試者新的28天研究的初步結果，將提交到今年晚些時候的科學會議上進行交流。