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起底神藥神經節苷脂:銷量巨大 療效和不良反應爭議多

8月12日,南方都市報報導了一些患者可能因為使用了神經節苷脂這一藥物導致罹患致人癱瘓的罕見疾病的事件:《被指注射後致癱 “神經節苷脂”已納入國家重點監控目錄》。報導發出後不到12個小時,閱讀量200多萬,還有多位讀者留言或聯繫南都記者繼續反映該藥存在的問題。那麽,報導中提及的神經節苷脂藥物,到底是怎麽樣一種藥?南都記者通過調查,起底“神藥”神經節苷脂。

7月初,國家衛生健康委發布了第一批國家版“重點監控合理用藥藥品目錄”,共20個藥物。這些藥物號稱有助於增加主要治療藥物的作用,或有助於疾病(功能紊亂)預防、輔助治療,亦稱為輔助用藥。

這類藥裡,有一些既不針對病因也不針對症狀,在實踐中適應症寬泛,甚至有濫用的嫌疑,臨床療效卻不顯著,一般未獲得行業疾病診療指南推薦,因此又被業界稱為“神藥”。在首批20個國家重點監控的輔助用藥名錄中,有一個神經營養類藥物“神經節苷脂”,在業內更是爭議頗多。

早在上世紀90年代,不少國家就因為這一藥物潛在的嚴重不良反應而做出“撤市”決定。在中國,多年來,神經節苷脂不僅市場地位穩固,且銷售成績驚人。近幾年,儘管輔助用藥監管趨嚴,但神經節苷脂2018年仍位列等級醫院藥品採購金額前20位。

對於可能的嚴重不良反應,原國家食藥監總局2016年已要求生產企業在說明書中增加警示內容。2017年,兩家國外生產企業巴西TRB製藥廠和阿根廷TRB製藥廠生產的神經節苷脂(商品名為“重塑傑”和“施捷因”)先後被“停售禁用”,理由是在境外生產現場檢查中發現生產和質量管理問題。

目前中國市場上銷售的神經節苷脂全部為國產品牌。一些藥師通過文獻分析發現,神經節苷脂的有效性和安全性缺乏足夠證據。2019年3月,吉林大學第一醫院神經內科最新發表的一篇臨床研究稱,使用神經節苷脂藥物需要“極其謹慎”。

A

爭議療效

1992年,著名橄欖球隊紐約噴氣機隊球員防守截鋒Dennis Byrd,在和隊友相撞後頸椎骨折。手術留住了他的性命,但這位防守球員不幸癱瘓。一位世界著名的脊椎損傷專家,嘗試用一種“神秘的試驗性”藥品——Sygen,為Byrd治療。

Sygen的中文名字,就是在中國暢銷多年的重塑傑。但在當時,Sygen僅是一種意大利藥廠生產的新藥品,研究稀缺、療效成疑。在紐約時報27年前的報導中,稱這款新藥可能因醫好Byrd而一舉成名,也可能就此淪為另一種不起作用的神秘藥物。

Sygen並沒有治好這位防守截鋒。事實上,該藥至今未被批準在美國上市。在美國媒體鮮有的幾次報導中,該藥品也一直被冠以“試驗”的前綴,使用前必須申請,申請者中就包括中國體操運動員桑蘭。

在歐洲,因療效成疑、用藥風險等原因,Sygen也被多國下架。與此同時,Sygen和其核心成分神經節苷脂,卻在中國迎來了春天。

國家藥監局國產藥品數據庫顯示,目前國內有神經節苷脂注射液生產許可的製劑(不包括原料藥)生產廠家有7家,分別為:黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司、北京四環製藥有限公司、北京賽升藥業有限公司、齊魯製藥有限公司、長春翔通藥業有限公司、吉林英聯生物製藥有限公司和西南藥業股份有限公司。

除此以外,步長製藥生產的兩款藥品——複方腦肽節苷脂注射液和複方曲肽注射液,吉林四環製藥和吉林振澳製藥生產的腦苷肌肽注射液是含有神經節苷脂成分的複方注射劑。

根據藥品說明書信息,複方腦肽節苷脂注射液每1ml含神經節苷脂0.24mg;複方曲肽注射液每1ml含神經節苷脂0.3mg;腦苷肌肽中神經節苷脂的含量也為0.24mg/ml。

數據顯示,神經節苷脂的前五大生產廠家為齊魯製藥(60.03%)、哈爾濱醫大藥業(14.22%)、西南藥業(7.16%)、北京賽升藥業(5.73%)和長春翔通(5.10%)。

值得一提的是,在這些公司中,吉林四環是北京四環的全資子公司,吉林振澳又是吉林四環的全資子公司。吉林四環對長春翔通控股80%。也就是說,僅四環製藥系內部就有4家公司生產含神經節苷脂的藥物。

“在國外的藥品銷售金額排行榜上,神經節苷脂這藥連影兒都見不到。”長期在網絡上科普用藥安全的前北京和睦家醫院藥師門診主任冀連梅早在3年前就曾注意到神經節苷脂的用藥風險。

北京某三甲醫院一位做神經重建的外科醫生對南都記者說,自己雖然從事的是神經重建,但從來不用這些藥,大量機構給很多病人不加節製地使用諸如鼠神經生長因子、神經節苷脂、腦苷肌肽等藥物,濫用現象觸目驚心。

3年前,冀連梅曾和團隊裡的另一名藥師牟金金一起對神經節苷脂的藥物做過文獻檢索和分析,結論是:“(該藥物)既沒有有效的證據證明其療效,也沒有有效的證據證明其安全性。”

對於急性脊髓損傷,兩個隨機對照研究共涉及797位患者,結果表明在死亡率、行動和感覺的改善、生活質量方面都和安慰劑之間無統計學意義的差異,沒有證據支持神經節苷脂在急性脊髓損傷患者中的益處。

2002年美國神經外科醫師協會發表的急性脊髓損傷藥物治療循證指南指出將神經節苷脂納入治療標準和治療指南的證據都是不充分的,它的臨床益處未被證實,可以作為一種輔助治療選擇。

不過,這個說法到2013年就被進一步否定了。2013年指南的更新版指出,在急性脊髓損傷患者中不推薦使用神經節苷脂。

此外,對於急性缺血性腦卒中,一項系統評價共納入12個隨機對照臨床(RCT)研究,共2265位患者,同樣發現和安慰劑之間死亡率和功能指標的改善無統計學意義的差異,且治療組有1例患者發生了吉蘭-巴雷綜合征,7例出現皮疹的不良反應。

對於帕金森病,一些小樣本研究發現神經節苷脂或許可以改善帕金森病患者的症狀和減緩其疾病進展。國內一篇系統評價納入兩個RCT研究,共125位患者,顯示可以改善帕金森患者的運動功能。

B

爭議不良反應

根據施普林格的藥理學百科辭典,“單唾液酸四己糖神經節苷脂注射劑”(GM1,簡稱“神經節苷脂”)這一藥物最早是由一家意大利製藥企業Fidia研發的神經保護劑,適應症主要是帕金森症。

單唾液酸四己糖神經節苷脂,系從豬腦或牛腦中提取(國內市場上的神經節苷脂主要提取自豬腦)。《世界衛生組織藥物信息》一書中也提到了這一藥物:在意大利獲得批準上市後,神經節苷脂的適應症包括:糖尿病神經病變、脊髓損傷等,同時作為沒有針對某種適應症的“神經營養藥物”,神經節苷脂成為了一種被廣泛使用的藥品。至少有3家意大利藥企生產銷售這一藥品。

不過,1993年12月,在討論1600萬份處方和數個吉蘭-巴雷綜合征病例後,意大利藥品委員會決定對神經節苷脂藥物“撤市”。

對神經節苷脂藥物安全性的擔憂,最早是意大利醫生提出的。在1989-1991三年間,一些醫生同時報告了8起使用神經節苷脂之後導致吉蘭-巴雷綜合征的病例。

1993年,意大利學者Gianluca Landi等報導了24例使用神經節苷脂後出現吉蘭-巴雷綜合征的病例,提示外源性神經節苷脂的使用與吉蘭-巴雷綜合征的發生密切相關。該文章指出,一般情況下格林巴利綜合征的發生率約為1.6/10萬,但使用外源性神經節苷脂的患者發生格林巴利綜合征的幾率增加了200倍。

在意大利之前,1989年,德國也決定撤市神經節苷脂藥物,因為該國的醫生也報告6例患者用藥後發病吉蘭-巴雷綜合征的情況。

吉蘭-巴雷綜合征(Guillian-Barre綜合征或格林巴利綜合征),又稱急性特發性多神經炎或對稱性多神經根炎。臨床上表現為進行性上升性對稱性麻痹、四肢軟癱,以及不同程度的感覺障礙。少數嚴重者可引起致死性呼吸麻痹和雙側面癱。

不過,目前吉蘭-巴雷綜合征的病因與發病機制目前尚未完全闡明,其和神經節苷脂藥物使用的關係並沒有確切的研究,存在爭議。

2003年意大利研究者所做的一項研究對數個意大利省份觀察了近10年後,發現在當地藥監部門對神經節苷脂藥物做出撤市之後,該地區的吉蘭-巴雷綜合征發病率並未明顯下降。

西班牙的一項研究也發現,經常使用神經節苷脂的地區,吉蘭-巴雷綜合征的發病率並不高於未使用的地區。

然而,也有實驗室研究通過給日本家兔用從牛腦內提取出的神經節苷脂藥物,從而讓兔子患上“急性運動軸索性神經病變”,這是吉蘭-巴雷綜合征的一種類型。這一“被發病”的兔子出現了突然的四肢無力,並且神經節苷脂的抗體升高。

《世界衛生組織藥物信息》一書中援引一篇研究文章中的說法稱,“除非有大型的流行病學研究對神經節苷脂藥物的風險有更清晰的認識和界定,各國的監管部門應該考慮到,有大量的患者可能在用藥同時面臨一種雖然罕見但卻嚴重的藥品不良反應。”

C

巨大銷量

就在歐洲決定禁用神經節苷脂藥物的同一時期,神經節苷脂藥物進入了中國,並陸陸續續進入17個省份的地方醫保增補目錄,獲得醫保基金支持。

20世紀90年代末,巴西的醫藥公司生產的“重塑傑”和阿根廷的醫藥公司生產的“施捷因”神經節苷脂,獲得當時的國家食品藥品監督管理局批準,在國內上市。經歷國外的禁用風波,神經節苷脂在國外市場表現並不出色,但在中國被廣泛使用,銷量極為驚人,而且在臨床上使用十分廣泛,覆蓋神經內科、神經外科、兒科等多個領域。

據醫藥行業媒體報導,除了巴西和阿根廷外,神經節苷脂僅在中國上市。美國食品藥品監管局(FDA)並未批準神經節苷脂在美國上市,而是采取可以經申請允許後同意用藥的管理方法。

米內網的數據顯示,單唾液酸四己糖神經節苷脂2017年在中國公立醫療機構終端銷售額達到52.29億元,較2016年下降了17.9%。丁香園Insight數據庫則顯示,2018年,神經節苷脂藥物的銷售額為39.5億元。

這還不包括含神經節苷脂的複方藥物。前述數據庫顯示,腦苷肌肽注射液2017年的銷售成績是32.67億元。2018年則為22億元。

步長製藥的財報顯示,複方腦肽節苷脂注射液2018年帶來收入為5.05億元,複方曲肽注射液2018年帶來收入3.55億元。

賽隆藥業董事長蔡南桂則在一次採訪中表示,GM1注射液的成功研發,帶出該公司的第二個發展小高峰。

大約在2004年之後,國產神經節苷脂這一藥物紛紛上市。國家藥監局的數據庫顯示,最早獲得生產許可的企業是“齊魯製藥”。據相關行業分析,國產神經節苷脂一度佔據了90%的市場份額。

D

進口原研藥曾被禁用

後來,進口的“重塑傑”和“施捷因”又因為“存在重大安全風險”先後被藥監部門停止銷售、使用,神經節苷脂完全國產化。

2017年6月,原國家食藥監總局發布《關於暫停銷售使用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液的公告》,通報總局組織開展進口藥品境外生產檢查,發現“重塑傑”的生產工藝與注冊工藝不一致,存在重大質量安全風險,決定在中國境內暫停銷售、使用和進口。

2017年10月,原國家食藥監總局再次發布公告,“施捷因”因生產和質量管理不符合中國《藥品生產質量管理規範》而被暫停在中國境內銷售、使用和進口。進口藥被暫停使用,國內仍有多家醫藥公司生產銷售的神經節苷脂繼續雄踞神經類藥品銷售額榜首。

值得注意的是,長沙市第三醫院藥學部的多位醫生,分析某院2018年1-6月的單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液使用情況後發現,在1435例患者中,有242例存在超說明書適用症用藥的現象,佔比近兩成。

對於神經節苷脂可能引發吉蘭-巴雷綜合征的情況,原國家食藥監總局2016年也發布通知,要求修訂神經節苷脂的藥品說明書,包括在說明書的“注意事項”部分增加有關內容:“國內外藥品上市後監測中發現可能與使用神經節苷脂產品相關的吉蘭-巴雷綜合征病例。若患者在用藥期間(一般在用藥後5—10天內)出現持物不能、四肢無力、遲緩性癱瘓等症狀,應立即就診。吉蘭-巴雷綜合征患者禁用本品,自身免疫性疾病患者慎用本品。”

最新研究表明血-神經屏障受損的患者用藥需“極其謹慎”

中國的醫生對神經節苷脂的這種不良反應也早有警示。早在2001年,已故的中國人民解放軍總醫院(301醫院)神經內科主任匡培根就通過臨床觀察發現,在14000例使用神經節苷脂類治療的患者中,至少20例出現神經系統疾病,如側索硬化症或吉蘭-巴雷綜合征。

2014年,吉林大學第一醫院神經內科團隊發表文章,報告了7例在注射了神經節苷脂之後病人患上吉蘭-巴雷綜合征的案例。通過和非外源性的吉蘭-巴雷綜合征患者比較,研究者發現,外源性神經節苷脂導致疾病嚴重程度較重、呼吸衰竭發生比率較高。

一篇醫療圈內的文章指出,由於神經節苷脂鈉注射液的適用對象多為缺血、缺氧、腦損傷等病情較為危重的患者,其可能不容易被藥物不良反應監測系統發現或易被病情掩蓋。

2018年,吉林大學第一醫院神經內科又回顧分析了5年內該科收治的14例由神經節苷脂藥物引發的吉蘭-巴雷綜合征患者,這些患者病情較重,預後不佳。文章認為,部分醫療機構“對神經節苷脂引發嚴重不良反應的認識不足,藥物說明也應當加以補充”。

該科2019年3月又在神經科學雜誌(Frontiers in Neurology)上發表了一篇最新研究。其結論強調,對於出現血-神經屏障受損的患者,要使用神經節苷脂的藥物需要“極其謹慎”。

在這項研究中,有12名藥物導致的吉蘭巴雷綜合征患者,其中有7人發生過創傷或者經歷過手術,他們有不同程度的血液-神經屏障障礙。血-神經屏障(blood-nerve barrier,BNB)是一種類似血-腦屏障的屏障系統,可以選擇性地限制血液和周圍神經系統之間的物質交換。

這種先天保護屏障一旦出現損害,許多潛在的抗原成分就可以從血液進入神經系統,並在神經系統中誘導免疫應答。在此之前,國外也有研究認為,吉蘭巴雷綜合征更容易發生在存在血液-神經屏障障礙的患者身上。

采寫:南都記者 吳斌 胡明山 見習記者 宋承翰 發自北京

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