B肝藥物研發早期線索，鋅指蛋白及其衍生物，核酸內切酶應用前景_基因組

公開日: 2021-04-26

全球B肝藥品市場現狀主要指，儘管已有抗HBV藥物問世，但很少可以完全清除B肝病毒，這就促使科學界積極研究針對HBV更理想藥物。充分了解HBV生命周期對於開發新藥而言，可以導致更合理HBV感染模型與發現開發新候選藥物。

B肝藥物研發早期線索，鋅指蛋白及其衍生物，核酸內切酶應用前景

鋅指蛋白及其衍生物，是全球開發新藥的一種有吸引力方法。鋅指蛋白（ZFP），它是應用在基因組編輯的第一類真核轉錄因子，科學家以往只在3%的人類中發現ZFP。鋅指蛋白核酸酶（ZFN），目前已被廣泛應用在修飾各種細胞基因組之中，包括植物、魚類、小鼠、鴨子以及人類的基因組。而鋅指蛋白的結構域包含三至六個鋅指模塊，每個鋅指模塊，由30個氨基酸所組成。

這些模塊可以包含保守的的Cys2His2鋅指基序，識別DNA主溝中的特定鹼基三聯體。通過工程串聯模塊，可以以高特異性靶向9到18個鹼基對的更長核苷酸序列，還可以修飾鋅指蛋白，用來賦予核酸酶或是轉錄阻遏物的功能。一般而言，這種方法主要是利用DNA結合結構域，融合至單鏈DNA核酸酶之中，將模塊化的鋅指蛋白設計成為鋅指蛋白核酸酶。

內切核酸酶，能夠直接在鋅指蛋白靶向的位點DNA鏈中，造成一個缺口。鋅指蛋白核酸酶被設計成為與相對DNA鏈結合，並且DNA結合結構域一般由5到7個核苷酸的間隔子隔開。所以，當2個鋅指蛋白核酸酶單體，與有義鏈、反義鏈上的相鄰靶位點結合後，就會發生雙鏈DNA切割。因此，科學界以往將特異性識別18至36個鹼基對的鋅指蛋白核酸酶，將其設計成為對目標基因具有唯一性和特異性。

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雖然，這種方法的脫靶效應可能較小，但是，鋅指蛋白核酸酶的局限性主要是指模塊DNA結合效率會受到相鄰近的鋅指結構域影響。同理，目前還沒有科學家已經描述出和DNA的64個可能核苷酸三聯體中的每一個結合模塊，這也說明以目前的醫學水準，還無法生成識別任何DNA序列的鋅指蛋白核酸酶。經過科學界長期對這種研究方法的評估，結果發現，TALENs與CRISPR-Cas衍生物並不會受到以上問題的約束。

TALENs，它的中文名稱是轉錄激活因子樣效應物核酸酶，英文全稱是transcription activator-like (TAL) effector nucleases。TALENs是目前基因組編輯核酸酶三大類之一，因此，這些核酸內切酶已經被應用於治療性基因編輯中，並被反覆試驗論證。

當前，全球應用在基因修飾的三種方法是鋅指蛋白核酸酶、轉錄激活因子樣效應物核酸酶和RNA引導CRISPR-Cas系統。因此，鋅指蛋白及其衍生物也是B肝基因療法中基因組和表觀基因組編輯重要方法之一，以小番健康介紹的鋅指蛋白及其衍生物，也在HBV新藥物開發（基於基因新療法）應用中，表現出一定的潛力。返回搜狐，查看更多

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