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B肝藥物發現,科研人員揭示,HBV分泌可能是新靶點_研究人員

去年末,台灣高雄醫科大學醫學研究所等研究人員介紹,慢性B肝患者中最為常見的核心蛋白(HBc)變異是突變株97L,在HBc氨基酸97處從異亮氨酸或苯丙氨酸變為亮氨酸(L)。研究人員介紹在小鼠實驗中證實,肝內HBVDNA的持續存在與HBV基因組成熟度調控的病毒分泌有關。研究人員認為,B肝病毒分泌可能是抗病毒藥物的靶點。

B肝藥物發現,科研人員揭示,HBV分泌可能是新靶點

在2020年12月30日的Cells雜誌上,台灣高雄醫科大學醫學研究所、台灣中研院生物醫學研究所、Chimera Bioscience公司、美國馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院微生物學系研究人員共同完成並發表了上述結論。研究人員表示,B肝病毒研究領域的一個方向是,野生型HBV主要分泌含有成熟雙鏈DNA基因組的病毒粒子。不成熟的基因組,包含單鏈RNA或DNA,在達到基因組成熟之前,不能得到有效分泌。

有趣的是,HBc變體97L在B肝病毒粒子分泌方面並不遵循這一原則。相反,它表現出了不成熟的分泌表型,優先分泌含有不成熟基因組的病毒粒子。在不同的自然發生的HBc變體中,也觀察到病毒粒子分泌的其他異常行為。病毒粒子的形態發生,必須涉及HBc、包膜蛋白(HBsAg)和宿主因子之間的相互作用,比如轉運所需的內體分類複合物的成分。

而不成熟的分泌可以被代償性突變所抵消,代償性突變發生在HBc或HBsAg的其他部位。基於以上發現,研究人員得出結論:B肝病毒分泌或將是開發抗病毒藥物的靶點。研究人員通過多種方法,解剖了這種不成熟分泌表型的突變株97L,包括順反基因互補試驗和水動力給藥小鼠模型實驗。結果表明,HBV核心或包膜代償性突變,可消除突變株97L的未成熟分泌。

在時間過程實驗中病毒分泌的動力學分析中,野生型HBV和突變株97L,在未成熟或成熟基因組的釋放上,並無顯著差異。研究人員使用流體動力學小鼠模型研究時,觀察到突變型I 97L的HBVDNA快速下降,以及突變型P130T的HBVDNA的體內持久性與基因組過度成熟之間的相關性。研究人員設問,這些在老鼠身上所得到的結果,可以推廣到人類病人身上嗎?

眾所周知,血清HBV-DNA水準是B肝表面抗原、HBV-DNA和B肝表面抗原自發血清清除的主要預測因子。所以,在縱向的隨訪研究中,預測含有HBC97L突變的慢性攜帶者的自發清除率較高是合理的。事實上,在一項針對慢性B肝患者的小型隊列研究中,核心突變 97L似乎有助於預測HBVDNA持續低水準、ALT正常和HBsAg清除率。

慢性感染晚期的B肝表面抗原定量監測,可以幫助全球肝病領域醫學家更好地了解和管理B肝e抗原陰性的慢性攜帶者。研究人員認為,這裡很容易推測突變 I97L可能與B肝表面抗原定量結合使用,以獲得更高的功能性治愈(B肝表面抗原丟失)預測能力。此外,雖然NUC治療可以把血清HBV-DNA抑製到無法檢測的水準,但需要持續終生的NUC治療,來防止HBV複發。

因此,研究人員表示,比較有無 I97L或P130T突變的慢性e抗原陰性患者有限或無限期的終生使用NUC治療的療效,將是一個有趣的問題。另有一個待解決問題是,通過體內或體外感染實驗,這些突變株97L的未成熟病毒粒子是否具有傳染性。突變株97L分泌的病毒粒子,包含幾乎相等數量的成熟和不成熟基因組。通過密度梯度超速離心,我們無法分離未成熟病毒和成熟病毒。

小番健康結語:總體來看,在2020年12月30日的Cells上,台灣高雄醫科大學醫學研究所等研究人員介紹了,這些HBV變異為研究病毒釋放機制提供了一個有用的研究工具,並在不久的將來可以作為藥物發現的靶點。突變株97L,也很可能預測慢性B肝患者的NUC治療效果或血清HBVDNA和HBsAg的自發清除率(研究人員:Chiaho Shih 、Szu Yao Wu、Shu Fan Chou、Ta Tung Thomas Yuan)。返回搜狐,查看更多

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