一名藥物工作者，對B肝新藥觀感，RNAi或ASO技術路徑相對成熟_cccDNA

提及小干擾RNA（siRNA）分子，小番健康前面曾經介紹過，在2021年歐肝會（EASL2021）上基於RNAi干擾技術提交的在研B肝新藥進展是比較豐富的，其中不乏一些對B肝表面抗原具有深度調降作用的候選藥物。因此，RNAi也是在B肝研究領域比較有希望的一種藥物技術。

一名藥物工作者，對B肝新藥觀感，RNAi或ASO技術路徑相對成熟

從EASL2021年會披露的信息來看，多數的siRNA分子按每月劑量用藥，可以實現穩定有效地調降B肝表面抗原水準作用。例如，VIR公司的VIR-2218、箭頭製藥公司的JNJ-3989、加拿大楊梅製藥公司的AB-729和沒有在本屆歐肝會更新進展的Dicerna公司與羅氏公司（Roche）合作開發的RG-6346，從這些還未上市，已經在進行臨床開發披露的試驗數據看，它們都可以導致受試者的B肝表面抗原水準受到強效抑製，多數可以實現85%以上（HBsAg下降>1 log）。

研究人員不僅僅關注藥物有效性，更關心藥物安全性，而在有限劑量使用RG-6346與JNJ-3989之後，也證明可以在治療結束後令B肝表面抗原持久受到抑製。英國葛蘭素史克公司研發的候選藥物ISIS505358（GSK328836，GSK836），是一種非GaiNAc共軛的反義寡核苷酸（ASO），專門針對所有HBVRNA設計的。

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在其過往已經披露的試驗數據看，當第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第22天採用皮下注射給藥GSK836後，結果表明，能夠導致B肝表面抗原水準顯著地下降，和未接受核苷（酸）類似物（NA）治療組的患者相比，接受NA治療患者的下降幅度更大。另外，有16名參與者中的4名參與者，實現了在給藥期間一過性B肝表面抗原消失（2a期）。

B肝藥物研究進展中，有希望的靶點除了RNAi和ASO外，下一個可能是衣殼抑製劑或稱衣殼組裝調節劑。這也是一個針對B肝病毒生命周期其他步驟的新機制，核心蛋白對於前基因組RNA的衣殼形成、衣殼化和逆轉錄、病毒粒子形成和cccDNA擴增都很重要。科研人員基於對這一機理的深入了解，開發了核心蛋白變構調節劑（CpAM）。

CpAM能夠通過形成異常的不穩定衣殼（第1類）或空衣殼（第2類），以靶向衣殼形成步驟。這種機制除了能夠減少成熟的病毒體形成外，這些功能性失調的衣殼還會損害含有rcDNA的核衣殼的核循環，而這一過程用於cccDNA的補充和cccDNA轉錄中的表觀遺傳調控機制。我國的在研藥物GLS4屬於1類CpAM，和利托那韋聯合給藥的2期臨床試驗中，與單用恩替卡韋組進行對比。

按照以往披露這項研究數據看，從有效性方向主要指B肝表面抗原調降作用，恩替卡韋組中0%受試者在第24周實現≥1.5 log HBsAg下降，而GLS4+利托那韋組則有12.5%比例實現≥1.5 log HBsAg下降！另一種1類CpAM是RO7049389（RG7907），當然，在已經披露的試驗數據看，按每日或每日2次對初治CHB進行口服給藥4周，可導致血清DNA中位數減少2.66-3.2個對數，但B肝表面抗原水準未觀察到顯著變化。

小番健康結語：CpAM靶點眾多，除了上面提到的GLS4和RO7049389，還有像是ALG公司的ALG-000184（ALG-001075前藥）、ABI-H0731 (Vebicorvir) 和JNJ-6379，這些都是2類CpAM，讀者朋友可以加以區分了解，後續小番健康還會詳細介紹這些相同作用機理的藥物開發進展和前景。

從新機制有希望的藥物靶點看，小干擾RNA、反義寡核苷酸都是相對有希望的，除此之外是會影響cccDNA的衣殼抑製劑，這類藥物靶點候選藥物是目前最多的，只不過它們的開發進展情況相差較大，以Vebicorvir為例，雖然這種候選藥物以往在安全性方向被臨床工作者證明，但其成為潛在有限治療CHB的可能性已經被排除。所以，Assembly Biosciences公司綜合了多方建議，已於2021年2月末，把該靶點開發重心轉向下一代的CpAM，即ABI-H0731 (Vebicorvir) 不會進入3期臨床研究。

原創科普不易，祝願各位讀者朋友身體健康，工作順利！希望這些研究進展，對您有所幫助！以上研究數據，都已可以從權威醫學期刊或國內外藥企查詢得知！歡迎轉發藥物工作者小番健康的藥學觀點，但不希望看到未注明來源的轉載，謝謝！返回搜狐，查看更多

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