Cancer Letters：SRC-3為胰腺導管腺癌（PDAC）治療提供新靶點

胰腺導管腺癌（PDAC）是第十二種最常見的癌症類型。我國癌症中心最新統計數據顯示，胰腺癌位居中國城市男性惡性腫瘤發病率的第8位，目前仍然是與癌症相關死亡的主要原因。胰腺導管腺癌發病隱匿，發展迅速，約佔胰腺癌發病率的90%。

實際上，患者的整體5年生存率低至3％~8％，這可歸因於大約52％的患者在晚期仍然無癥狀，診斷難度很大。

這種令人沮喪的預後是缺乏早期有效診斷，以及PDAC對治療的抵抗。因此，迫切需要臨床醫生和研究人員為PDAC患者制定新的最佳治療策略。

近期，有一利好研究公布：SRC-3（類固醇受體輔激活因子-3）被敲除後，可明顯減少PDAC的癌細胞增殖、遷移和侵襲。該研究發表於《Cancer Letters》雜誌上。

胰腺導管腺癌（PDAC）僅有少部分PDAC患者（不到15%）可在診斷時進行手術切除，其他85%的患者明確診斷時已不可切除，PDAC進展快且預後極差。

目前，PDAC是美國第三大癌症死亡原因。預計到2020年，因PDAC死亡人數將超過乳腺癌、結腸癌和攝護腺癌。早期研究已證實胰腺癌與糖尿病相關，新發糖尿病患者罹患PDAC的風險較正常人群約高出8倍。

當前，大量研究表明，高度惡性和轉移性的PDAC是從局部前體發展而來的病變，稱為胰腺上皮內瘤變（PanIN）。

通過分子和病理分析揭示PanIN進展到PDAC期間的一些列遺傳變化，除了KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4突變，還發現了PDAC中大量基因的遺傳或表達水準改變。然而，除了KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4，大多數改變對於PDAC的發展作用未知。

2004年，研究人員首次發現了胰腺癌中SRC-3的過表達和擴增，並通過免疫組織化學和原位雜交顯示了SRC-3的表達與PanIN/PDAC之間的關係。

在正常胰腺組織中很少（4.5%）檢測到SRC-3的表達，但是在胰腺炎（14.3%）和低度PanIN（23.1%）中表達上調。此外，在高度PanIN（81.1%）和PDAC（64.5%）中也發現了SRC-3的高表達。

但是，對於SRC-3表達與腫瘤發展的關係此後並沒有進一步的證據報告。鑒於SRC-3的致癌作用及其與多種癌症預後的關係，來自貝勒醫學院藥理學和化學生物系的研究人員對此進行了深入研究，下面就讓我們一起來看看。

本項研究成果

本項研究首先評估了SRC-3的mRNA表達程度與PDAC患者總生存期的關係，結果表明SRC-3在大多數腫瘤人樣本中高度表達，且表達水準與總體生存率成反比。

後續，為了研究SRC-3對PDAC發展的作用，敲除了SRC-3，MTT細胞活力測定顯示敲除SRC-3後胰腺癌細胞增殖減少，表明SRC-3在胰腺癌中發揮著促進癌細胞增殖作用。

並且，SRC-3敲除後，β-連環蛋白、c-Myc、E2F1、Cyclin A、CDK6、Cyclin D1、Cyclin D3和Bcl-2這幾種信號水準下調。此外，E-cadherin、N-cadherin、MMP-7、MMP-2水準也下調，這些變化提示SRC-3參與胰腺瘤細胞的遷移和侵襲。

上述體外實驗表明了SRC-3在胰腺癌細胞增殖、遷移和侵襲過程中起關鍵作用，為了進一步證明SRC-3是否在體內發揮致癌作用，將細胞接種到裸鼠胰腺中監測腫瘤生長。結果表明，SRC-3敲除組相比對照組腫瘤生長緩慢得多，在第56天的腫瘤重量顯著低於對照組。

此外，研究還發現使用shRNA或小分子抑製劑抑製SRC-3後，可以顯著抑製原位胰腺癌模型小鼠的腫瘤生長。

SRC-3並不是唯一一個被發現的PDAC治療新靶點。

早在2006年，來自紐約大學醫學院的研究人員以dectin1（C型凝集素受體家族成員）為靶點對人胰腺導管腺瘤樣本及小鼠PDAC模型進行了相關研究，並通過基因敲除等方法，驗證了dectin1-gelectin9信號軸在PDAC的發生發展中的重要作用，提示其作為治療PDAC靶點的應用潛力。

後續又有研究發現miR-10a-5p/TFAP2C可能是PDAC中新治療靶標和預後的標記，發現ESE3為遏製胰腺癌侵襲和轉移提供了一個新的潛在靶點等等。

這些新研究的出現，對於致病機理的不斷深入研究，讓我們有理由相信，終有一天我們能夠戰勝疾病。

參考文獻：

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383518306761?via%3Dihub

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16341139

3.http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=ccb913531126