孕期補充葉酸與葉酸代謝障礙

多年來，為了減少出生缺陷的發生，我國廣大醫務工作者進行了多方面的努力，但是出生缺陷的發生率仍然居高不下。近年的研究表明，對於降低出生缺陷的發生的主要環節，是對孕前及早孕的乾預。2009 年國務院將增補葉酸預防神經管缺陷項目納入國家重大公共衛生項目，對準備懷孕的農村婦女免費增補葉酸預防神經管缺陷。通過上述的葉酸補充，是我國的出生缺陷發生率有所下降，但仍然高於發達國家。通過對多個省會城市孕婦使用葉酸補充劑調查發現，孕早期葉酸補充劑使用率僅為74.1%,孕中、晚期僅為35%和28.4%;孕中晚期葉酸攝入量明顯低於我國孕婦膳食標準孕期葉酸推薦攝入量(RNI600ug/d)降低。

近年來國內大量專家的潛心研究，發現婦女人群中部分葉酸代謝障礙患者的存在是導致胎兒出生缺陷的主要原因之一(這部分婦女也是將來患H型高血壓的潛在高危人群)。這部分人通過常規的葉酸補充起不到對出生缺陷的畸形預防。為此，越來越多的醫院將對孕前或孕早期婦女葉酸代謝障礙的檢測作為產前檢查的一項必備措施(精準醫學)，通過對這部分葉酸代謝障礙婦女的個體化適量葉酸補充，可以有效的預防出生缺陷的發生，使出生缺陷的發生率明顯下降，達到一級預防(病因預防)的目的。所謂精準醫學是根據患者的臨床信息和人群隊列信息、應用遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者生活環境和方式，實現精準疾病分類及診斷，制定個性化疾病預防和治療方案。精準醫學的目的不僅在於患者發病了以後怎麼辦，而且在於對全生命周期的健康維護。因此精準醫學包括兩方面，一是精準健康，二是精準醫療。

什麼是葉酸代謝障礙?主要指部分人由於葉酸代謝通路中的關鍵基因突變導致酶活性降低，使得已被機體吸收的葉酸不能正常發揮生理功能，即葉酸代謝途徑中的關鍵基因MTHFR( 5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶)基因的C677T、A1298C位點的基因多態性對其編碼的酶的活性和熱穩定性產生巨大影響，例如，攜帶TT基因型的人群，其MTHFR酶活性在37℃時，較正常基因型CC型降低50~60%;MTHFR 677CT與1298AC發生發生協同作用時，也會導致其編碼的酶活性減弱，只有正常基因型的36%。MTRR(甲硫氨酸合成酶還原酶) 66GG基因型和66AA基因型比較，個體發生NTDs(神經管畸形)的風險增加到2.6倍 (OR = 2.6，95%CI = 1.3-5.3)。這三個基因位點的突變均為錯義突變;眾多研究表明，MTHFR C677T基因多態性還會增加攝護腺癌、口腔癌、甲狀腺癌等癌症，以及腦血管疾病II型糖尿病等很多疾病的風險。與此同時，MTHFR A1298C也與包括宮頸癌等多種疾病易感性相關，所以該基因會對多種疾病的發生和發展產生影響。

葉酸代謝障礙一般情況下，表現為葉酸的相對不足，即攝入正常劑量的葉酸仍無法滿足機體對葉酸的需要。這種葉酸代謝障礙是終身性的，這種代謝障礙造成的個體葉酸相對性缺乏是長期性的。由於孕期代謝機能的改變，使得準媽媽對葉酸的需求增加 ，葉酸代謝障礙和低水準葉酸共同存在時對個體造成的危害最大。存在代謝障礙的女性，如不能採取有效的乾預方案，那麼生育缺陷寶寶的發生率明顯增加。

對於存在葉酸代謝障礙的人群，持續的葉酸補充對於控制同型半胱氨酸(HCY)水準是重要的和必要的。如果12周以後即停止葉酸乾預，容易導致存在葉酸代謝障礙人群葉酸缺乏而導致HCY水準升高，從而引發貧血、妊娠期高血壓疾病、晚發性自然流產等疾病。近年來發現，孕婦血漿中HCY水準升高可直接影響宮內胎兒的生長髮育，發生胎兒流產、胎兒生長受限、胎兒畸形、死胎、新生兒出生缺陷以及一些妊娠相關疾病(如子癇前期、胎盤早剝、胎盤血管疾病)，並可能與早產、低體重兒等的發生密切相關。對於胎兒發育來講，例如，近年來在我國發病第一的胎兒先天性心臟病研究表明，先天性心臟病(CHD)是環境因素與遺傳因素共同作用所致的多基因遺傳病。當葉酸代謝障礙導致HCY升高，可影響胚胎早期心血管發育。近10年來發現孕期服用葉酸能夠明顯緩解HCY對心血管發育的毒性，預防CHD、特別是圓錐總乾缺損和複雜青紫型CHD的發生。另一種常見的神經管畸形是神經管未能閉合所造成的嚴重的先天缺陷。在1998年的國際同型半胱氨酸大會上,母親血漿HCY與子女NTDs的相關性,已得出較為肯定的結論。葉酸代謝障礙導致母體HCY水準升高，轉運給胚胎的HCY濃度增高，從而干擾胚胎神經管的閉合。同時，由於快速生長髮育時期DNA甲基化至關重要。葉酸代謝障礙導致低甲硫氨酸，使得DNA低甲基化，引起神經管閉合異常。葉酸代謝障礙的人群對於母體而言，如複發性流產與血液高凝狀態密切相關，其機理可能是胎盤動脈栓塞引起胚胎血供不足、絨毛缺血性壞死。而葉酸代謝障礙導致的高同型半胱氨酸血症是血液高凝狀態及相關疾病的獨立危險因素;葉酸代謝障礙導致胚胎髮育所必須的DNA和蛋白質甲基化不足，也是造成胚胎髮育停止、流產的重要原因。

由於我國幅員遼闊，民族眾多，MTHFR、MTRR基因多態性在各地人群中存在差異，因此，通過大樣本的流行病學調查，研究本地人群的遺傳特徵，為有關部門制定公衛政策提供依據，對於降低出生缺陷，提高人口素質有著積極的意義。按照目前全國葉酸代謝障礙的人群基因圖譜來看，華南地區人群存在葉酸代謝障礙風險的比例約為10%左右、長江流域為15%左右，而北方地區高達30%左右。葉酸代謝障礙的人群需要重點關注。

通過對葉酸代謝障礙遺傳檢測--篩查出風險人群，給予個體化的精準乾預，以達到預防出生缺陷及孕期疾病的目的，保障母嬰健康!

研究還表明，葉酸代謝障礙除了與孕期併發症及出生缺陷有密切的關係以外，還與心腦血管疾病、腦卒中、骨質疏鬆及糖尿病等疾病也有密切關係。，如果能夠早期發現葉酸代謝障礙患者，孕前開始補充超常量的葉酸可明顯減少胎兒出生缺陷的發生，孕後繼續補充葉酸將起到預防心腦血管疾病和腫瘤的發生，這將對於葉酸代謝障礙患者起到根本的保健預防作用。