糖尿病醫生眼中NAFLD/NASH與2型糖尿病的關係

編者按：2018年5月12日，CODHy大會上以色列國家糖尿病委員會主席Itmar Raz教授和復旦大學附屬中山醫院高鑫教授分別就非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其在2型糖尿病（T2DM）發病中的作用作了專題講座。現整理專家講課重點，與廣大讀者分享。

NAFLD/NASH基本認識及治療現狀

Raz教授指出，NAFLD可進展為NASH、肝硬化甚至是肝癌。2016年有研究顯示，一般人群中NAFLD患病率為6.3%~34%，T2DM人群中高達50%~87%。雖然NAFLD患病率在增長，但其發病主要是由於肝臟脂肪變性，因此終末期肝病的患病率仍很低。Hagstrom H等人對NAFLD患者長期預後的研究發現，NASH的存在並不增加肝臟特異性發病或總死亡風險；相反，根據纖維化程度了解進展為嚴重肝病的時間，可能對於個體化患者管理及公共衛生決策制定具有重要意義。但是，需強調的是，對於T2DM患者，NAFLD可不同程度地增加心血管疾病、癌症及死亡風險。

NAFLD的管理措施包括非藥物治療和藥物治療兩大方面。非藥物管理措施中，減重乾預適用於所有患者，可通過飲食、鍛煉等生活方式乾預或減重手術來實現。與胃旁路術相比，套式胃切除術效果更好。目前，NAFLD的治療仍無特定藥物。對於NASH患者，我們可考慮使用某些藥物，但相關管理機構尚無特別推薦的藥物，且治療的最佳持續時間仍尚未可知。

目前，有相關證據表明，二甲雙胍、SGLT2抑製劑、DPP-4抑製劑、GLP-1受體激動劑等降糖藥物可能對於NAFLD的治療有積極作用，但還需要更多證據。此外，有關他汀類藥物、依折麥布、貝特類藥物等降脂藥物對NAFLD影響的研究結果並不一致，有關ω-3多不飽和脂肪酸的早期研究雖取得了可喜的初步結果，但仍需更嚴謹設計的RCT研究來證實。另外，有研究顯示，抗氧化劑維生素E可顯著改善肝脂肪變性及纖維化，但長期應用可能存在增加卒中、攝護腺癌及全因死亡風險的問題。有關細胞保護性、抗炎症和抗纖維化藥物及降壓藥物的相關研究也未能取得明確的突破性成果。因此，人們仍在努力開發和探索能夠治療NAFLD的新葯。

NAFLD與T2DM

高鑫教授指出，NAFLD與T2DM及其併發症的發病密切相關。目前，全球範圍內NAFLD的患病率非常高。從來自不同地區的報導結果來看，中國NAFLD患病率從15%到37%不等。其中，上海長風研究所示的NAFLD患病率為27.3%。對16項相關研究的薈萃分析表明，NAFLD可預測T2DM發病。與不伴有NAFLD者相比，NAFLD患者發生T2DM的風險加倍；NAFLD越嚴重，其預測T2DM的作用越強。此外，不同糖代謝狀態人群的NAFLD患病率有所不同，隨著糖代謝異常加重，NAFLD患病率呈增加趨勢。

進一步研究發現，肝內甘油三酯含量增加達1.5%時會導致胰島素抵抗，增加達6%±2%時會導致代謝改變。高教授開展的研究也發現，肝臟脂肪含量增加在血糖異常及顯性糖尿病發病中發揮了啟動作用。超聲定量評估的肝臟脂肪含量可用於評價代謝性疾病風險。對上海長風研究中受試者的分析顯示，血糖代謝正常者的肝臟脂肪含量<10%，與之相比，各類糖代謝異常人群的肝臟脂肪含量均增加。進一步分析發現，肝臟脂肪含量每增加1%，糖尿病前期及糖尿病風險可分別增加3.2%和1.7%。另外，研究還發現，肝內甘油三酯含量超過10%可顯著增加多系統疾病風險。

小結

綜上可見，NAFLD與T2DM密切相關，可預測T2DM風險，與T2DM存在共同的發病機制。據推測，其機制可能涉及多個方面，最重要的是NAFLD與外周胰島素抵抗密切相關，其中肝臟胰島素抵抗可增加糖異生、減少肝甘糖的合成並增加肝臟葡萄糖的產生，而這些無疑都會增加T2DM風險。從這個意義上來說，減少肝臟脂肪有望成為T2DM新治療靶標。