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腫瘤免疫領域六大投資機會|高特佳投資研報

本文將告訴您:

腫瘤免疫的基本原理是什麼?

腫瘤免疫領域藥物的主要研發進展如何?

國內企業在腫瘤免疫領域有哪些布局?

如何看待腫瘤免疫未來的發展方向?

來源:高特佳投資

作者:李迪崢

之前的放化療、靶向葯,都是用藥物直接攻擊腫瘤,腫瘤總是能較快進化出耐受藥物的機制。腫瘤免疫治療並不直接針對腫瘤,而是激活免疫系統抑製腫瘤的能力。

免疫系統能動態地、適應性地攻擊腫瘤。免疫療法改變了腫瘤治療的格局,打開了通向把腫瘤變成慢性疾病的大門。

就腫瘤與免疫的關係而言,一方面免疫系統本來具有一定殺傷腫瘤細胞的能力;另一方面,這個殺傷能力不如殺傷細菌那樣強大。

主要原因一是腫瘤來自人體,免疫原性不如外來入侵者;二是腫瘤發展出多種方式逃避、抑製免疫系統。

以這些方面的研究為基礎,腫瘤免疫領域的新療法逐漸出現,包括腫瘤疫苗、溶瘤病毒、細胞因子、細胞療法、大、小分子藥物療法等,可以不同程度克服這兩個因素,增強對腫瘤的殺傷。

其中藥物治療和細胞治療近年來在臨床上進展較為顯著。本文的介紹只針對藥物治療部分。

下圖用於幫助簡要地了解已知的腫瘤抑製免疫細胞的方式,從而便於理解之後的藥物機制:

腫瘤細胞在局部形成特殊的微環境,還有骨髓來源抑製性細胞、調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞等參與形成這個免疫抑製性環境。腫瘤微環境能抑製進入其中的T細胞的抗腫瘤活性。

抑製的主要方式具體來說包括:

1.抑製抗腫瘤T細胞:

如PD1/PD-L1通路就是典型代表。腫瘤細胞表達的PD-L1,結合T細胞表面的PD1分子,引起T細胞活性受到抑製。類似的靶點還有T細胞表面的Tim-3、Lag-3、TIGIT等分子。/高特佳原創研報

相應的,藥物設計的思路就是,通過藥物分子,阻斷PD-L1和PD1的結合,從而恢復T細胞殺傷能力;或者從另一個角度,T細胞表面還有激活性分子,通過藥物分子結合,激活T細胞的殺傷能力。

2.抑製先天免疫細胞:

如腫瘤細胞表達CD47,與巨噬細胞等抗原遞呈細胞表面的SIPR-α結合,避免被免疫細胞吞噬從而激活抗腫瘤T細胞。

相應的藥物設計的思路就是,通過藥物分子,阻斷CD47和SIPR-α的結合,從而加強T細胞殺傷能力;或者從另一個角度,抗原遞呈細胞表面還有激活性分子,通過藥物分子結合來激活,從而增強T細胞的殺傷能力。

3.代謝物抑製舉例:

a.腫瘤和骨髓來源抑製性細胞表達IDO、TDO,參與分解消耗色氨酸,產生犬尿氨酸。色氨酸缺乏導致抗腫瘤T細胞和NK細胞活性降低,犬尿氨酸可以促進其他免疫抑製機制。

b.調節性T細胞表達的CD73、CD39,產生腺苷。腺苷通過抗腫瘤T細胞上的A2a等受體,抑製抗腫瘤活性。

c.骨髓來源抑製性細胞表達的精氨酸酶,分解腫瘤局部的精氨酸,使精氨酸含量降低,抑製T細胞活性。

相應的藥物設計的思路就是,通過藥物抑製產生這些代謝物的酶,恢復抗腫瘤活性。

以下總結這個領域的藥物研發進展:

1.已上市藥物的進展

目前已經上市的藥物有6個,總銷售額2017年已經突破百億美元。其中5個是針對PD1/PD-L1通路。PD1藥物適應症較多,包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等;PD-L1藥物主要是針對膀胱上皮癌和非小細胞肺癌。總體來看,這些藥物顯示了較好的療效,為特定患者人群提供了相比以往更優的治療方案。不過也存在一定局限:

(1)整體有效率不高,各種腫瘤人群中對單葯客觀反應率一般不超過20-30%。

(2)臨床應用大都是針對晚期複發不可切除轉移性腫瘤,此時病人的病情已較嚴重。能否應用到更早期階段,使更多患者獲益,還有待研究。

(3)效果還有待更多確認。目前作為一線用藥方案的並不多,以Opdivo為例,目前只在黑色素瘤中獲批用於一線治療。

目前在臨床上的科學探索,在這些局限點上有一定進展:

(1)biomarker對病人分群:

找到最有可能有效的病人,讓病人使用最可能從中獲益的藥物。比如使用腫瘤組織中PD-L1表達量為生物標記物,如果高於50%,才推薦使用Keytruda作為一線治療。

目前已被FDA批準的用於腫瘤免疫藥物的生物標記物包括PD-L1表達量、微衛星不穩定和腫瘤突變負荷程度。

(2)探索新臨床應用:延遲複發

對於III期非小細胞肺癌,在經過放化療治療控制住病情後,使用Imfinzi可以明顯降低複發。在Pacific研究中,使用Imfinzi中位無進展生存期達16.8個月,安慰劑僅5.6個月。中晚期腫瘤的治療,病人經常在複發後。

之前的腫瘤免疫藥物在肺癌領域都是針對正在進展的腫瘤,而沒有開拓預防複發的作用。Imfinzi在這一較大臨床需求上實現了突破,對於患者延長生命和提高生活品質有重要的作用。

(3)聯合療法改變一線治療格局

通過與其他療法的聯合使用,提高療效。具體在下面闡述。

2.聯合治療

鑒於已有的腫瘤免疫藥物的局限性,聯合療法成為探索的熱點。原理上主要是基於兩點:

一是其他治療可以殺死腫瘤細胞,使更多腫瘤抗原釋放,聯合PD1藥物治療,理論上可以增加殺傷;

二是腫瘤還存在除PD1之外的抗免疫機制,聯合治療可以抑製多個機制,理論上也可以增強抗腫瘤免疫,降低耐葯。

根據Informa資料庫資訊,全球聯合用藥的臨床試驗中,兩種腫瘤免疫藥物聯合的試驗數目608個,腫瘤免疫與放化療聯合的試驗532個,腫瘤免疫與靶向葯聯合的試驗525個。

(1)腫瘤免疫藥物相互聯合使用

腫瘤免疫藥物的聯合用藥試驗取得了一些積極結果。其中BMS有兩個上市藥物Opdivo和Yervoy,所以進展較快。

這兩個藥物的聯合,在非小細胞肺癌的CheckMate-227研究中,針對腫瘤突變負荷(TMB)高的人群,與標準化療相比在無進展生存期上達到更優的臨床終點,總體生存期仍在觀察;在晚期腎癌的CheckMate-214研究中,對於中等和高等風險且PD-L1表達>1%的人群,聯合療法在客觀反映率(58%對25%)和無進展生存期(22.8月對5.9月)達到終點,這個數據已獲FDA優先評審,有望成為晚期腎癌的新療法。

目前還有大量的腫瘤免疫領域未上市藥物,這些藥物的臨床試驗主要都是採用聯合用藥方案,這些藥物會在後面章節敘述。

(2)在腫瘤免疫藥物聯合化療的試驗中,Keytruda和化療聯合已獲批用於轉移性非鱗非小細胞肺癌的一線治療。其他的嘗試也正在進行。

(3)腫瘤免疫藥物聯合靶向葯的試驗中,呈現不同反應。在聯合EGFR、ALK突變的小分子靶向葯時,發現效果並不好,而且還有多例死亡情況等嚴重安全性問題。在聯合抗血管生成的靶向葯時,顯示出了積極的療效。與其他藥物的聯合,如PARP抑製劑、HDAC抑製劑、MEK抑製劑、CD20靶點等等,也都在進行中。

3.未上市藥物研發進展

目前重點研究的靶點及主要相關藥物,按照機制類型分類列出如下:

目前這些在研藥物的臨床試驗基本都以探索聯合用藥為主。其中PD(L)-1藥物是聯合療法的基石。聯合用藥另一種藥物的選擇,有的方案是選擇另一種針對T細胞上靶點的藥物,或是選擇針對其他機制如先天免疫系統。

(資訊持續更新中)

國內在腫瘤免疫領域的布局,以跟隨國外為主,且主要集中在少數幾個靶點。特別是PD1和PD-L1,國內開發企業較多。其他靶點,國內開發進度較慢。

下表是從Insight資料庫整理的對PD1藥物進度最快的4家公司在國內臨床試驗的總結:

(標藍色的為我國死亡率排名前12的癌症)

可以看到,恆瑞和百濟神州的PD1藥物適應症基本覆蓋了市場較大的癌症,同時進度也更為領先。例如恆瑞在前兩大癌症,註冊了多個臨床試驗,包含了各種聯合療法,試圖最大化佔領市場。

這種情況下,如何布局尋求立足,是後來者需要仔細考慮的。主要可能的方向包括:

一是對抗體分子的改造優化,豐富其功能,或降低不良反應;

二是探索新靶點,新適應症,特別是要結合生物標記物研究個體化治療;

三是探索新的聯合治療方案。

四、總結

1.腫瘤免疫原理仍有很多需要探索,未來價值值得期待。

2.目前的臨床研究方向主要在優化藥物使用、探索聯合療法和尋找新的藥物。

3.國內的公司布局集中在PD(L)-1靶點,但還有許多值得開拓的機制和靶點。

對於布局腫瘤免疫領域的創新葯企業,有以下幾點可以重點考察:

(1)團隊

核心團隊完整,具備深厚科學研究基礎、豐富的藥物全流程研發能力、尤其是臨床研究經驗以及國際合作能力。

(2)產品線

目標公司要有能力在科學認識基礎上提前布局靶點。腫瘤免疫涉及先天免疫、獲得性免疫、代謝等多個途徑,還可以聯合其他療法。所以需要了解創始人對其開發靶點之科學依據的認識。另外產品研發進度在同類中較領先。

(3)市場情況

主要包括分析具體適應症人群大小、現有療法、目前存在的未滿足臨床需求、醫生用藥觀念、支付意願、支付能力等。優秀公司能發掘目前仍存在的未滿足重大臨床需求,針對性地開發藥物。

作者簡介

李迪崢

高特佳投資集團投資研究部高級研究員

汕頭大學生物化學與分子生物學碩士。

7年醫藥研發經驗,主要在GSK中國研發中心,參與多個不同階段神經疾病領域藥物研究項目。

2年投資經驗,目前主要關注醫藥、創新療法等領域投資機會。


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