耐葯C肝病毒的特效藥物——二苯並氮雜卓

丙型肝炎是由高度傳染性的丙型肝炎病毒（HCV）引起肝臟炎症，該病呈全球性流行。雖然在急性感染的頭幾個月內丙型肝炎病毒有時可以被免疫系統抵抗和清除，但80％的HCV患者會發生慢性感染。可導致肝臟慢性炎症壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌，對患者的健康和生命危害極大。

近年來，雖然直接抗病毒藥物治療HCV非常有效，治癒率90%以上，但耐葯病毒株仍可能導致相當比例的患者治療失敗。最近發表的一項研究表明，一種化合物對耐葯HCV病毒有效。

日本大阪大學的一組研究人員首先用HCV感染人肝細胞，然後用不同的藥物治療被感染的細胞，分析哪些藥物能阻止病毒複製。其中一種化合物YO-01027脫穎而出。

研究主要作者Junki Hirano解釋說：「HCV要想在宿主細胞中繁殖，蛋白質需要被裂解成其成熟形式，我們發現YO-01027可以防止HCV關鍵蛋白裂解和成熟。該葯抑製HCV感染也非常有效。」

當用YO-01027治療被感染細胞時，沒有出現耐葯HCV病毒株。原因可能是，該化合物能以獨特方式防止病毒蛋白質成熟。

HCV患者目前大多使用的是直接抗病毒藥物。直接抗病毒藥物，顧名思義，這類藥物直接靶向HCV蛋白質。與直接抗病毒藥物不同，在研藥物抑製的是宿主細胞的一種蛋白質——信號肽肽酶（SPP）。在HCV感染期間，病毒會劫持宿主肝細胞的這種蛋白質為己所用。

通訊作者Yoshiharu Matsuura解釋說：「直抗病毒藥物在治療HCV方面取得了巨大進展。但徹底根除HCV的一大難點是，即使在同一患者體內，HCV也表現出相當高的遺傳多樣性。這些病毒準種以低水準存在於未經治療的患者,耐葯菌株在直接抗病毒藥物的選擇壓力下複製擴散。而通過抑製宿主自身的SPP蛋白清除病毒，我們可以在很大程度上繞開這一困擾。」

通過計算機模擬和體外測試，研究人員確定了YO-01027產生藥效的化學結構——二苯並氮雜卓。研究人員現在可以對含二苯並氮雜卓結構的YO-01027等候選藥物進行化學修飾，開發出針對耐葯HCV的新療法。

「既然我們知道使YO-01027有效抑製SPP的關鍵結構特徵，我們可以開始對化學結構進行微調」，Matsuura補充道。「最終目標是研製出具有高度選擇性的藥物，殺滅依賴SPP生存和傳播的病原體。這些病原體不僅有像HCV這樣的病毒，還包括引發瘧疾和弓形蟲病的罪魁禍首——惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）和弓形蟲（Toxoplasma gondii）。

圖:(上圖）信號肽肽酶（SPP）Val223和Phe258與SPP抑製劑和γ-分泌酶相互作用。（下圖）該抑製劑可防止感染弓形蟲的小鼠體內弓形蟲的增殖。該抑製劑還改善HCV核心蛋白誘導的肝脂肪變性。（圖片來源：大阪大學）

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